北京时间4月6—9日，第73届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）于美国亚特兰大举办。大会上，Akshay S. Desai教授公布了关于Zilebesiran Ⅱ期临床试验——KARDIA-2的结果。该研究为一项Ⅱ期，随机，双盲，安慰剂对照试验，旨在评估对于一线口服降压药物治疗后血压仍不达标的高血压患者，联合使用Zilebesiran治疗后，Zilebesiran附加的降压效果和安全性。
01 研究背景
在高血压的药物治疗中，虽然有一些有效的治疗方案可供选择，但许多高血压患者的血压仍未达到指南推荐的标准，这使这些患者面临着潜在的心血管事件风险。复杂的、多种口服药物联合治疗方案，会导致患者的用药依从性下降，从而使患者血压控制不佳。在一些接受治疗的患者中，治疗后仍持续存在血压波动和夜间睡眠血压没有如预期般显著下降，这些情况也会进一步增加心血管风险。
Zilebesiran
Zilebesiran是一种皮下注射的RNA干扰治疗药物，靶向肝合成的血清血管紧张素原(angiotensinogen，AGT)，这是所有血管紧张素肽的最上游前体，这可能为高血压治疗提供另一种新的途径。
已发表的Zilebesiran 的Ⅱ期临床试验KARDIA-1，结果显示在轻度至中度高血压患者中，给予皮下注射Zilebesiran 1剂，收缩压显著降低，降压效果可以持续至第6个月。
Zilebesiran 的Ⅱ期临床试验KARDIA-2，旨在探讨血压控制不佳的高血压患者，在标准降压治疗方案中加入Zilebesiran的疗效、安全性和耐受性。
02 研究设计
Zilebesiran 的KARDIA-2是一项Ⅱ期临床试验，采用随机、双盲、安慰剂对照方法。受试者入选标准为18到75岁之间，未接受治疗的坐位诊室收缩压（SBP）≥155~180mmHg的高血压患者，或者已接受1~2种降压药物治疗但诊室SBP≥145~180 mmHg的高血压患者。 入选的受试者先进入清洗期，所有受试者停用以往服用的降压药物后，4：7：10的比例随机分配为3组，分别给予背景降压药物吲达帕胺 2.5 mg/天、氨氯地平 5 mg/天、奥美沙坦 40 mg/天。
连续治疗≥4周后，对方案规定的背景降压药物依从性≥80%且24小时平均动态SBP仍≥130~160 mmHg的受试者进入为期6个月双盲试验。三组内分别1:1随机再分成两组，分别在背景口服降压药物基础上添加皮下注射一次Zilebesiran 600 mg或皮下注射一次安慰剂。
主要终点
与基线相比，在第3个月的24小时平均动态SBP变化。
次要终点
与基线相比，血清AGT的变化；第3个月的诊室SBP变化；第6个月24小时平均动态SBP经时间调整后的变化；第6个月的诊室SBP经时间调整后的变化；第6个月，未使用救助药物（为了降压给予的其他降压药物）的患者血压达标的比例。试验设定的响应标准为24小时平均动态SBP<130 mmHg和/或降低≥20 mmHg，无需额外的降压药物。
安全性终点
不良事件（AEs）的发生频率。
03 研究结果
基线资料
吲达帕胺组共有273人，其中有130人进行了随机分配；氨氯地平组有475人，其中有241人进行了随机分配；奥美沙坦组有752人，其中有301人进行了随机分配。
主要终点
在传统的1种一线口服降压药物基础上，增加Zilebesiran皮下注射一次，在第3个月时能带来显著的附加降压效果，显著降低高血压患者24小时平均动态收缩压和诊室收缩压。
次要终点
与基线相比，皮下注射一剂Zilebesiran后，患者血清AGT中位数快速减少>95%，并持续6个月。
在传统的一种一线口服降压药物基础上，增加Zilebesiran皮下注射一次，在第6个月时附加降压效果仍持续，能显著降低高血压患者24小时平均动态收缩压和诊室收缩压。
背景降压药物为吲达帕胺
背景降压药物为氨氯地平
背景降压药物为奥美沙坦
第6个月，吲达帕胺+Zilebesiran组、氨氯地平+Zilebesiran组未使用救助药物的高血压患者达到血压达标的比例明显高于安慰剂组；而奥美沙坦+ Zilebesiran组和安慰剂组相比无统计学差异。
安全性终点
受试者没有死亡事件或导致停止研究的不良事件（AEs）。大多数低血压不良事件是一过性的，没有干预就可以得以解决。大多数实验室数据异常是轻度的，发生在前3个月，没有干预，再次测量时改善。
04 研究结论
（1） 在加用利尿剂、钙通道阻滞剂或最大剂量的血管紧张素受体拮抗剂的情况下，单次皮下注射600 mg Zilebesiran治疗与安慰剂相比，在第3个月时，24小时平均动态收缩压和诊室收缩压均显著下降，且具有临床意义。
（2） 尽管采用了额外的降压药物治疗，但经安慰剂调整后，直至第6个月，血压差异仍然持续存在，特别是在吲达帕胺和氨氯地平组。
（3） 使用Zilebesiran的附加治疗与轻度高钾血症、低血压和eGFR下降>30%的发生率增加相关，但大多数情况是非严重的、暂时的，并且无需干预即可解决。
（4） 虽然该试验不能确保zilebesiran长期安全性，但试验结果支持将一年两次皮下注射的zilebesiran与标准口服降压药物联合使用的潜力，以实现额外的血压降低。
（5） KARDIA-3 Ⅱ期研究(NCT06272487)已经启动，将评估zilebesiran对经2~4个标准降压药物治疗后血压仍不能有效控制的高血压患者的有效性和安全性，这些高血压患者同时存在慢性肾功能不全，或心血管疾病高危风险。
05 研究解读
Zilebesiran的Ⅰ期和Ⅱ期KARDIA-1、KARDIA-2研究结果是令人振奋的，显示出Zilebesiran长效的降压效果，以及与一线降压药物噻嗪类利尿剂、钙离子通道阻滞剂的协同降压效果，但与ARB合用的远期效果似乎不佳。后续的临床试验还需要回答Zilebesiran长期有效性和安全性问题。特别是长期安全性问题。我们关心的是长期对 RAS 最“上游”生理效应的阻断导致RAS过度抑制后，会不会带来严重不良影响？我们还关心Zilebesiran是否能和RAS抑制剂ACEI/ARB/ARNI一样，有独立于降压以外的，心、肾获益？Zilebesiran半年打一针，对高血压患者治疗依从性的提高，血压达标率的提高无疑起到很大的帮助，同时我们也要注意Zilebesiran超长的持续降压时间是否为需要灵活调整降压强度时造成困难？总之,siRNA 类药物zilebesiran能否最终成为新的降压治疗选择,值得我们期待。