摘要
目的 探索日间过度思睡（EDS）与心血管健康的相关性。方法 利用NHANES全国代表性数据库调查数据，根据日间思睡频率问卷将成年人样本分为4组，A组：无日间思睡（DS）组，问卷回答频率为“从不”；B组：轻度DS组，问卷回答频率为“很少、有时（1个月1~4次）”；C组：EDS组，问卷回答频率为“经常（1个月5~15次）”；D组：高频EDS组，问卷回答频率为“几乎总是（1个月16~30次）”。使用Logistic回归分别估计EDS与心血管风险因素（高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖）、心血管事件结局（包括冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和卒中）的关联程度。结果 本研究从2005—2008年和2015—2018年期间4个NHANES研究周期中纳入了12 786例未加权参与者，得到以下结果：（1）与无DS相比，高频EDS患者中年轻参与者、女性、超重、腹型肥胖、吸烟、饮酒、OSA、睡眠时长<6 h、存在睡眠问题和共病抑郁症的比例较高；（2）Logistic回归分析显示：高频EDS是冠状动脉疾病（OR=1.02，95%CI 1.00~1.04，P=0.044）和卒中（OR=1.02，95%CI 1.00~1.03，P=0.031）的独立危险因素。结论 高频EDS是冠状动脉疾病和卒中的独立危险因素，临床上应重视EDS并加强EDS患者的心血管健康管理。
日间过度思睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是指在一日当中需要保持清醒的时间段内无法维持清醒和警觉，出现不能抑制的睡眠需求或者不由自主地进入睡眠里状态。流行病学资料显示超1/5的成年人群报告患有EDS。EDS对个体和社会造成严重影响，包括职业工作能力的降低、交通事故风险的增加等。此外，EDS还可能与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生和死亡风险、认知功能障碍等风险呈正相关。目前已有研究说明EDS与传统心血管危险因素呈正相关，但各队列研究结论不一。已报道的美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）队列研究说明EDS患者的心血管源性死亡风险和全因死亡风险显著增加。目前缺乏评估EDS与CVD危险因素、CVD之间的关联性研究。因此，有必要研究EDS与不良心血管事件的关联，以明确EDS对心血管健康的影响。
1 材料与方法
1.1 数据来源
本研究数据来自美国NHANES数据库。该数据库采用多阶段分层抽样设计，每年调查全国代表性样本约5 000例。该项目主要包括家庭访谈和健康体检2部分：家庭访谈采集人口特征、社会经济、饮食和健康状况等相关问题；健康体检包括生理测量、实验室检查等内容。该调查项目由美国国家卫生统计中心研究伦理审查委员会审批，每位受试者均签署知情同意书。本研究所用数据可在官网公开下载（https：//www.cdc.gov/nchs/nhanes/index.htm）。
1.2 研究对象
本研究中我们使用了2005—2008年和 2015—2018年期间4个NHANES研究周期采集的调查数据，共39 722例受试者（见图1）。研究纳入标准为：20岁以上成年受试、主要研究指标完备的受试；排除标准为：参与者自我报告怀孕、参与者自我报告为癌症患者、DS或者研究相关变量数据缺失的受试。
1.3 研究纳入变量和定义
本研究提取原始数据有：（1）人口学数据：年龄、性别、种族、受教育程度、婚姻状况和贫困程度数据；（2）问卷数据：吸烟情况、饮酒情况、睡眠状况和心血管疾病相关数据；（3）检查数据：腰围、体质指数（body mass index，BMI）和血压数据；（4）实验室检查数据：血糖、血脂指标数据。人口学变量和心血管疾病变量及其定义方法按照常用分组原则进行；变量中睡眠状况变量具体包括：（1）睡眠问题；（2）睡眠时长；（3）睡眠呼吸暂停。
1.4 统计学分析
使用R软件中的haven包、tidyverse包、dplyr包等数据包进行数据的读取，使用gtsummary包进行数据分析建模统计。连续变量采用加权（x±s）误差进行描述；分类变量通过计算未加权频率和加权百分比进行描述。NHANES中复杂的调查设计因素，包括样本权重、聚类和分层，都按照其手册建议考虑在内。使用Logistic回归方法，分别估计了EDS与心血管疾病危险因素（高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖）、EDS与心血管疾病（冠状动脉疾病、充血性心力衰竭和卒中）的关联。回归模型1根据年龄、性别、种族、婚姻状况、受教育程度和贫困程度进行了调整；模型2根据模型1中使用的变量以及吸烟、饮酒、BMI、腰围、抑郁症、睡眠时长、睡眠问题、睡眠呼吸暂停疾病、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、肥胖、心衰、冠状动脉疾病、卒中等变量进行了调整。
2 结 果
2.1 研究对象基本情况
本研究从2005—2008年和2015—2018年期间4个NHANES研究周期中纳入了12 786例未加权参与者，对应146 108 123例具有全国代表性的美国成年人。参与者平均年龄为45.1岁（SE：15.8岁），50%的参与者为女性，68%为非西班牙裔白人，11%为非西班牙裔黑人。纳入研究参与者的人口统计学特征、心血管疾病危险因素和心血管疾病等变量的分布情况（见表1）。
2.2 EDS与心血管危险因素和心血管疾病关联性分析
使用Logistic回归方法估计了EDS与心血管危险因素和心血管疾病的关联性，首先对各变量进行单因素回归，筛选重要变量和P值<0.1变量进入多因素回归模型（见表2）。分析在调整年龄、性别、种族、婚姻状况、受教育程度和贫困程度的多变量分析中（模型1），与无DS的个体相比，高频EDS是高血压（OR=1.15，95%CI 1.11~1.20，P<0.001）、糖尿病（OR=1.08，95%CI 1.05~1.11，P<0.001）、高胆固醇血症（OR=1.09，95%CI 1.04~1.14，P<0.001）、肥胖（OR=1.18，95%CI 1.12~1.25，P<0.001）、充血性心力衰竭（OR=1.02，95%CI 1.01~1.04，P<0.001）、冠状动脉疾病（OR=1.05，95%CI 1.03~1.07，P<0.001）、卒中（OR=1.03，95%CI 1.01~1.05，P<0.001）的独立危险因素。在进一步调整加入抑郁、共病睡眠和CVD共病等相关变量后（模型2），与无DS的个体相比，高频EDS是冠状动脉疾病（OR=1.02，95%CI 1.00~1.04，P=0.044）和卒中（OR=1.02，95%CI 1.00~1.03，P=0.031）的独立危险因素，与其余心血管健康变量的关联无统计学意义（P>0.05）。
3 讨 论
本研究整合分析了2005—2006年、2007—2008年、2015—2016年、2017—2018年4个研究周期采集的NHANES调查数据，探索了EDS与CVD危险因素和CVD的相关性，结果发现：（1）与无DS相比，高频EDS患者中年轻参与者、女性、较高的BMI均值、腹型肥胖、吸烟、饮酒、OSA、睡眠时长<6 h和共病抑郁症的比例较高，更有可能存在睡眠问题。（2）高频EDS是冠状动脉疾病和卒中的独立危险因素。
我国CKB队列研究发现，因睡眠不佳而次日头脑昏沉思睡的参与者CVD发病风险为1.13（95%CI 1.09~1.18）。美国曼哈顿北部开展的一项队列研究纳入2 088例中年以上参与者，使用ESS量表对EDS进行评估，平均随访5.1年，结果发现，与无日间思睡的患者相比，EDS患者卒中风险显著增加（HR=3.00，95%CI 1.57~5.73），心血管疾病风险显著增加（HR=2.38，95%CI 1.50~3.78）。美国一项队列研究纳入3 874例没有CVD的参与者，使用ESS量表对EDS进行评估，结果显示，与无EDS患者相比，EDS参与者CVD风险显著增加（HR=1.22，95%CI 1.01~1.47），冠心病风险显著增加（HR=1.25，95%CI 1.02~1.53），卒中风险相当（HR=1.10，95%CI 0.75~1.63）。本研究的结果显示，与无日间思睡的参与者相比，在调整年龄、性别等人口学变量后，高频EDS与CVD的危险因素及CVD发生风险之间存在显著的相关性。进一步纳入共病和睡眠相关变量进行综合分析后，我们发现高频EDS与肥胖、卒中以及冠心病的发生呈现显著相关性。与此同时，高频EDS与高血压和糖尿病的发生也表现出一定的关联性，尽管这种关联并未达到统计学上的显著水平。值得注意的是，高频EDS与高胆固醇血症和心衰的发生并未显示出明显的相关性。本研究属于横断面研究，不能确立变量之间的因果关系，只能说明两者关联强度。结合先前队列研究的结果，我们可以推断，EDS患者的卒中和其他CVD的发生风险相对较高。提示在临床上遇到EDS患者时，应对其心血管危险因素和潜在心血管事件进行全面的筛查与评估。为了更深入地理解EDS与CVD之间的关系，未来有必要开展更多以EDS为重点的队列研究。这些研究一方面可以探究EDS患者发生CVD的风险以及治疗EDS后CVD危险因素和CVD事件的转归情况；另一方面也可以探讨在治疗和预防CVD的过程中，患者EDS状况的改善和转归情况。通过这样的研究，有望为EDS和CVD的诊疗提供更有力的科学依据。
本研究揭示了成人高频EDS与CVD危险因素及CVD之间存在较高的关联强度，这一发现提示临床医生应对EDS给予足够的重视。本研究的主要优势在于利用了具有全国代表性的NHANES数据库进行全国性队列研究，研究样本量大，使得我们的结论具有较好的泛化性。然而，我们也应认识到本研究存在一定的局限性：首先，我们的EDS评价指标是基于自我报告的思睡发生频率而定的，而目前常用评估EDS程度的主观量表是艾普沃斯思睡量表（Epworth Sleepiness Scales，ESS），自我评估的思睡频率可能并不能完全代表EDS程度的真实情况，因此可能存在一定的误差。其次，尽管我们在调整人口学变量后发现了高频EDS与心血管健康之间的关联性，但仍不能完全排除残留混淆因素的可能性。最后，由于横断面研究的局限性，我们无法确定因果关系或关联的方向性，即不能完全排除CVD的发生导致EDS的可能性。综上所述，本研究为临床医生提供了有关EDS与心血管健康关联性的重要信息，但仍需在未来的研究中进一步验证和完善相关结论。
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