过去20多年来，局部晚期宫颈癌的标准疗法都是体外放疗+同步化疗+近距离放疗，亟需创新治疗方案以减少复发、改善预后。靶向PD-1的帕博利珠单抗已在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中展示出疗效，且已有研究提示免疫疗法可能有助于增强放化疗的效果，因此有必要探索帕博利珠单抗应用于宫颈癌更早期阶段的效果。
近期，《柳叶刀》发表KEYNOTE-A18试验结果，表明在局部晚期宫颈癌患者中，在放化疗方案基础上增加帕博利珠单抗可显著改善无进展生存期，将疾病进展和死亡风险降低30%。同期社论指出，这项研究推动了免疫疗法在宫颈癌中发挥更大作用，改变了临床实践。
截图来源：The Lancet
这是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验（代号ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18），于2020年-2022年期间在全球30个国家的176个医疗中心开展。共有1060名新诊断且高危的局部晚期宫颈癌患者被随机分组接受帕博利珠单抗联合放化疗（529人）或安慰剂联合放化疗（531人）。
具体治疗方案为：两组患者首先接受5个周期的200 mg帕博利珠单抗或安慰剂（每3周1次）联合放化疗，随后接受15个周期的400 mg帕博利珠单抗或安慰剂（每6周1次）。放化疗方案包括5个周期的顺铂（每周1次），联合外照射放疗和近距离放疗。
这些患者按计划周期治疗，直到发生影像学疾病进展、复发、不可接受的药物毒性、妊娠、研究者决定或患者意愿改变。
此次发表的数据截至2023年1月，两组患者的中位随访时间均为17.9个月。两组的无进展生存期有显著的统计学差异，帕博利珠单抗联合放化疗组的2年无进展生存率更高（68% vs 57%），疾病进展或死亡风险显著降低30%（HR 0.70，95% CI 0.55~0.89，p=0.0020）。而且，不同亚组分析都显示出了一致的趋势。
▲帕博利珠单抗联合放化疗组（蓝线）与安慰剂联合放化疗组（红线）的无进展生存期曲线（图片来源：参考资料[1]）
帕博利珠单抗联合放化疗组的2年总生存率也更高（87% vs 81%），死亡风险差异尚未达到统计学显著，但显示出降低27%的趋势（HR 0.73，95% CI 0.49~1.07）。早期总生存期数据支持无进展生存期结果。
▲帕博利珠单抗联合放化疗组（蓝线）与安慰剂联合放化疗组（红线）的总生存期曲线（图片来源：参考资料[1]）
两组的中位无进展生存期和中位总生存期数据仍在积累中，均尚未达到。
在所有接受一剂治疗的患者中进行安全性评估，两个治疗方案的安全性可控，均与既往观察一致，3级或以上不良事件发生率在帕博利珠单抗联合放化疗组为75%，在安慰剂联合放化疗组为69%。
在同期社论文章中，加州大学尔湾分校妇科肿瘤学教授Krishnansu S Tewari和Bradley J Monk进一步探讨了这项试验数据背后的启发：
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同样针对局部晚期宫颈癌，抗PD-L1单抗联合放化疗方案未在试验中达到主要终点，而此次KEYNOTE-A18中帕博利珠单抗联合放化疗实现获益，可能在于两点：（1）试验设计中纳入了高危人群，（2）PD-1和PD-L1抑制剂的疗效潜在差异。
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与此同时，对于不同分期的局部晚期患者中，帕博利珠单抗是否均能带来获益，仍有待进一步揭晓。在KEYNOTE-A18试验的亚组分析中，IB2-IIB期患者有获益趋势但尚不显著（HR 0.91，95% CI 0.63~1.31），III-IVA期患者获益更明显（HR 0.58，95% CI 0.42~0.80）。因此，2024年初美国FDA批准帕博利珠单抗联合放化疗治疗局部晚期宫颈癌，但仅限于III-IVA期患者。但NCCN（美国国家综合癌症网络）和ESMO（欧洲肿瘤学会）指南后续更新会做出如何推荐，以及随着总生存数据的积累，欧盟监管机构将如何审批，同样值得拭目以待。
期待这项研究更长期数据的揭晓，为宫颈癌患者免疫治疗带来更多启示与改变。
参考资料
[1] Domenica Lorusso, et al., (2024). Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00317-9
[2] Krishnansu S Tewari, Bradley J Monk. (2024). Immunotherapy plus chemoradiotherapy in cervical cancer management. Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00468-9