精神疾病在不同性别之间的发病率、发病时期、表现症状和治疗反应存在显著差异。然而，许多临床和预临床研究在设计实验时没有将性别作为生物学成分加以考虑。在精神疾病研究中，性别与临床症状、疾病进程和治疗效果之间的关系差异在思觉失调症研究中得到了充分阐明。

认知dysfunction是思觉失调的核心固定症状，严重影响患者的功能恢复，且在治疗上难有起色。研究显示，与女性患者相比，男性患者在多个认知领域包括工作记忆等认知功能障碍更为严重。工作记忆的差异与DTNBP1基因中的多态性有关，该基因编码了dysbindin-1蛋白，与思觉失调的神经病理学和药物治疗响应有关。

这篇研究中，作者利用带有半数dysbindin-1缺失的小鼠模型，评估不同性别小鼠在dysbindin-1相关认知功能下的行为表型差异。

本研究使用3-6个月龄的Dys异合突变鼠和野生型对照组鼠。动物根据性别分组，随机进行卵巢切除手术或假手术，并给予表情素药物处理。动物饲养环境严格控制，提供水食。通过细胞学分析鼠阴道分泌物确定动物生育周期。应用临时顺序识别测试评估动物工作记忆功能。 Western blot技术分析Prefrontal皮质区蛋白表达情况。

人类研究采用美国路易斯维尔精神病研究中心提供的脑组织标本。样本年龄分组，取三个脑区进行RNA测序检测基因表达水平，考察性别差异。另外207名志愿者参与fMRI扫描，采集基因样品进行分型。实验采用N回归工作记忆任务，记录神经行为表现和脑活动信号。SPM软件进行成像数据处理和统计分析。

图1：Dysbindin以性别依赖性方式影响TOR测试中测试的小鼠的认知功能

老鼠实验结果显示，与野型对照相比，缺乳蛋白基因突变的雄性老鼠在TOR测试中表现差，而雌性老鼠无差异。经过卵巢切除后，缺乳蛋白基因突变雌性老鼠也出现识记功能障碍。给予雌激素可以恢复其功能。

图2：卵巢切除术在雌性Dys + /−小鼠中产生认知障碍，17ß-雌二醇通过COMT贡献挽救了Dys + /−卵巢切除雌性和Dys + /−雄性小鼠的Dys依赖性认知缺陷

脑标本结果显示，缺乳蛋白基因与雌激素水平互相调节前额叶COMT蛋白表达。

图3：DTNBP1基因在不同年龄组、基因和大脑区域的性别差异

人类脑成像结果表明，COMT基因型、缺乳蛋白基因与性别的三重交互作用决定前额叶活动，并影响认知表现。

图4：儿茶酚-O-甲基转移酶单核苷酸多态性rs4680与性别对DTNBP1基因表达的相互作用

相关结果表明缺乳蛋白基因调节下，COMT基因型可能通过雌激素水平差异，产生性别差异性的认知功能影响。

图 5：COMT rs4633、Dysbindin Hap 和性别在 N-back 任务执行期间对大脑活动的相互作用

总之，本研究利用多个层次提供性别差异下缺乳蛋白基因机制的证据，阐明其如何影响认知功能，为未来精神疾病治疗提供参考。

 

文献出处：

Geraci， F.， Passiatore， R.， Penzel， N. et al. Sex dimorphism controls dysbindin-related cognitive dysfunctions in mice and humans with the contribution of COMT. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02527-3