老年cHL
进展期成人经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的总生存期（OS）近年来得到显著提高，但cHL中20%为60岁以上，老年患者无法耐受全疗程化疗，预后劣于年轻患者。随着维布妥昔单抗（BV）和检查点抑制剂的引入，很多学者评估了它们在老年患者的疗效和安全性，例如在能够完成治疗的患者中，BV单药序贯化疗和BV维持治疗显示出良好结局。BV联合达卡巴嗪(DTIC)可达到较高的缓解率（90%）和缓解持续时间（DOR，45个月），BV联合纳武利尤单抗（简称O药）也获得较高且持久的完全缓解(CR)率。
《Blood》近日发表文章，提供了BV联合DTIC治疗的长期随访数据，并报告了随后的一项多中心2期研究，该试验在未经治疗的老年cHL患者中评估了BV联合O药治疗的安全性和疗效。
研究结果
SGN35-015 (NCT01716806)是一项开放标签2期研究，评估BV单药或联合其他药物作为cHL一线治疗。研究共分为6部分：A部分(BV)，B部分(BV-DTIC)，C部分(BV-苯达莫司汀)， D部分(BV-纳武利尤单抗)，E部分(BV)和F部分(BV)。本文报道其中的B和D部分。两部分均纳入≥60岁、不适合或拒绝的新诊断cHL患者。在研究的B部分，患者接受BV (1.8 mg/kg)和DTIC (375 mg/m2)治疗，在D部分，患者接受BV (1.8 mg/kg)和纳武利尤单抗(3 mg/kg)治疗，每个3周/周期的第1天，共16个周期。
BV-达卡巴嗪队列
22例cHL患者接受BV-DTIC治疗。中位年龄为69岁，大多数患者为男性(73%)、III/IV期(73%)和ECOG体能状态评分≤1分(68%)(表1)；7例患者(32%)的ECOG体能状态评分为2分，无3分。
所有患者在基线时均完成老年综合评估(表2)。73%的患者报告无法执行身体功能任务，50%的患者有≥3种合并症或至少1种显著影响生活质量的合并症。41%接受BV-DTIC治疗的患者完成"起立-行走"测试所需时间超过13.5s。
在全分析集中(B部分所有接受治疗的患者)，ORR为95%， CR率为64%，尚未达到中位CR持续时间。中位随访63.6个月，中位DOR为46.0个月，中位PFS为47.2个月 (图1A)，中位OS (mOS)未达到(图2A)。
对于12例接受BV-DTIC治疗后未接受任何后续抗肿瘤治疗的患者，5年OS率为90%，首剂治疗后中位随访时间为96.13个月。在第2周期进行PET评估的21例患者中，14例(67%)为PET阴性，7例(33%)为PET阳性。在治疗结束时（EOT）进行评估的6例患者中，3例(50%)为PET阴性，3例(50%)为PET阳性；达到CR后不需要PET。
中位BV周期数为12.5个/例，中位DTIC周期数为12.0个/例；3例患者接受了16个周期的BV治疗，无患者接受16个周期的DTIC治疗。BV-DTIC治疗患者的中位治疗持续时间为37.6周。在接受BV-DTIC治疗的22例患者中，7例(32%)接受G-CSF治疗；3例(14%)患者出现中性粒细胞减少。
对于接受BV-DTIC治疗的患者，最常见的治疗中出现的不良事件(TEAE)包括周围感觉神经病变(77%)、便秘(45%)、疲劳(45%)和恶心(41%)(表3)。
7例患者(32%)发生导致给药延迟的TEAE。10例(45%)患者发生≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE为周围感觉神经病(27%)和中性粒细胞减少(9%)。18%的患者发生治疗相关严重不良事件(TESAE)，最常见的TESAE为艰难梭菌结肠炎、偏瘫、低血压和尿路感染(均为5%)。数据截止时，11例患者(50%)因TEAE(周围感觉神经病变[n=8]、虚弱[n=1]、低血压[n=1]和非心源性胸痛[n=1])停止治疗，10例(46%)患者接受后续治疗。
在接受BV-DTIC治疗的22例患者中，19例(86%)发生治疗相关PN，27%患者的最大严重程度为3级。PN不良事件完全缓解7例(37%)，改善5例(26%)；12例(63%)PN持续，其中7例(37%)和5例(26%)患者的最大严重程度分别为1级或2级。PN事件至改善和消退的中位时间分别为16.0周和4.6周。纳入试验的5例患者(23%)在基线时有1级PN，在有至少1次事件的患者中，至任何PN首次发作的中位时间为12.3周。
BV-O药队列
21例cHL患者纳入研究，接受BV-纳武利尤单抗治疗。中位年龄为72岁，大多数患者为男性(71%)、III/IV期(77%)和ECOG体能状态评分≤1分(95%)(表1)，无ECOG 2分或3分；1例患者(5%)ECOG体能状态缺失。所有患者在基线时均完成老年综合评估(表4)。43%的患者报告在执行身体功能任务方面受限，38%的患者有≥3种合并症或至少1种显著影响生活质量的合并症。48%的患者完成“起立-行走”测试所需时间超过13.5s。
在全分析集中(所有接受治疗的患者)，ORR为86%， CR率为67%，中位CR持续时间未达到。中位随访51.6个月，未达到中位DOR，未达到中位PFS(图1B)和OS(图2B)。对于15例接受BV-O药治疗后未接受任何后续抗肿瘤治疗的患者，5年OS率为78%，首剂治疗后中位随访时间为52.83个月。第2周期PET评估的患者中，PET阳性2例(100%)；第4周期时，19例患者中13例(68%)为PET阴性。在EOT评估的7例患者中，6例(86%)为PET阴性；与B部分相似，达到CR后不需要PET。
BV的中位周期数为10.0个周期/例，纳武利尤单抗的中位周期数为10.0个周期/例；无患者接受16个周期的BV治疗，1例患者接受16个周期的O药治疗。BV-O药治疗患者的中位治疗持续时间为42.9周。在接受BV-O药治疗的21例患者中，1例(5%)接受了G-CSF治疗；1例(5%)患者出现中性粒细胞减少。
对于接受BV-O药治疗的患者，最常见的TEAE包括疲劳(76%)、周围感觉神经病变(48%)、便秘(48%)、恶心(48%)和腹泻(48%)(表3)。7例患者(33%)发生导致给药延迟的TEAE。16例(76%)患者发生≥3级TEAE，最常见的≥3级TEAE包括脂肪酶增高(24%)、运动性PN(19%)和感觉性PN(19%)。19%发生TESAE，最常见的TESAE为恶心和呕吐(均为14%)。数据截止时，5例患者(24%)因TEAE(1例急性肾损伤、1例低钠血症、1例周围运动神经病、1例耶氏肺孢子菌肺炎和1例肺炎)停止治疗。1例TEAE(脓毒症)导致的死亡与治疗无关。6例(29%)患者接受了后续治疗。
在接受BV-O药治疗的21例患者中，13例(62%)发生治疗相关PN，38%的患者最大严重程度分级为3级。4例(31%)周围神经病变AE完全消退，5例(38%)改善；9例(69%)患者PN持续，其中最大严重程度为1级2例(15%)、2级6例(46%)、3级1例(8%)。PN事件至改善和消退的中位时间分别为13.9周和14.2周。3例患者(14%)在基线时有1级PN，在有至少1起事件的患者中，至首次发生任何PN的中位时间为9.4周。
总结
虽然更具侵袭性的含化疗方案在可耐受的特定患者中显示出更强疗效，但该研究在有大量合并症的老年cHL患者人群中显示出，BV联合纳武利尤单抗或达卡巴嗪具有可耐受的安全性和有前景的疗效，为不适合初始常规化疗的老年cHL患者提供了潜在的替代方案。与之前的单药研究不同，两队列的缓解似乎较为持久，事实上两队列中许多未接受任何后续治疗的患者在未接受进一步治疗的情况下仍获得持久CR。虽然本研究的统计学效力不足以进行比较，但BV联合纳武利尤单抗组的中位PFS在数值上高于BV-DTIC组(中位PFS未达到和47.2个月；目前已随访近4年)。安全性与既往BV和纳武利尤单抗单药治疗的经验一致。
如果该结果在更大规模的研究中得到验证，未来老年cHL患者的精准治疗可能包括基线老年评估，考虑到该研究中部分患者获得持久CR，fit患者接受化疗与年轻患者和unfit/frail患者接受BV-纳武利尤单抗方案可能相似。
参考文献
Friedberg JW, et al. Brentuximab vedotin with dacarbazine or nivolumab as frontline cHL therapy in older patients ineligible for chemotherapy.Blood . 2024 Feb 29;143(9):786-795. doi: 10.1182/blood.2022019536.