成纤维细胞生长因子23（FGF23）是骨细胞和成骨细胞来源的激素，主要调节磷酸盐和维生素D的代谢。在急性或慢性肾损伤等病理状况下，血液中FGF23 水平异常升高，促进疾病加速进展，最终导致发病率和死亡率增加。然而，FGF23在急性肝损伤中的作用尚未得到充分研究。
韩国全南大学Hueng-Sik Choi课题组联合韩国生命科学技术研究院Chul-Ho Lee课题组在本刊发表了一篇题为“Acute liver injury induces expression of FGF23 in hepatocytes via orphan nuclear receptor ERRγ signaling”的研究快讯，揭示了肝损伤中的关键机制及潜在治疗策略。
1. 急性肝损伤显著上调小鼠肝脏FGF23和ERRγ的mRNA水平
四氯化碳（CCl4）注射后，小鼠肝脏ERRγ和FGF23 mRNA的表达显著上调，而其他主要器官中没有观察到显著变化（图1A、B）。
图1 CCl4诱导的急性肝损伤通过ERRγ促进小鼠肝脏FGF23的表达和分泌。
2. ERRγ在FGF23转录调控中的作用
在肝细胞特异性敲除ERRγ小鼠（ERRγ LKO）中，CCl4诱导后，肝脏ERRγ和FGF23 的mRNA、蛋白质水平上升显著减弱（图1C、D）。进一步的体内荧光素酶实验显示，在CCl4诱导的急性肝损伤模型中，ERRγ可以调控肝脏FGF23的转录（图1E）。
3. 抑制ERRγ对FGF23表达的影响
用GSK5182（一种ERRγ 反向激动剂，可以抑制ERRγ活性）处理野生型小鼠，可以显著抑制CCl4介导的肝脏ERRγ和FGF23 mRNA水平的上调（图1G）。肝脏FGF23 的蛋白质水平以及血浆中FGF23水平显示了同样的变化趋势（图1H、I）。这些结果表明， ERRγ在CCl4介导的肝组织FGF23基因表达中扮演了重要角色。
4. IL-6与FGF23合成的联系
作者团队曾发现在叶酸诱导的急性肾损伤模型中，肾脏IL-6上调，IL-6通过ERRγ诱导肝脏FGF23的产生。在本研究中，作者团队发现CCl4急性肝损伤可以增加肝脏IL-6的表达，从而通过ERRγ诱导肝脏FGF23的产生。此外，作者团队还发现肝细胞是CCl4诱导的急性肝损伤中FGF23的主要来源。
总之，本研究为急性肝损伤中肝脏FGF23基因表达上调的分子机制提供了有价值的见解，阻断ERRγ信号通路是降低急性肝损伤中的FGF23异常表达的一个颇具潜力的途径。
文章来源
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222001775
引用这篇文章：
Jung YS, Kim YH, Radhakrishnan K, et al. Acute liver injury induces expression of FGF23 in hepatocytes via orphan nuclear receptor ERRγ signaling. Genes Dis. 2023;10(3):679-682.