间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位是非小细胞肺癌常见的突变，大概5%到8%的肺腺癌患者存在ALK基因易位突变，目前有几种靶向药被批准用于ALK阳性肺癌，尽管有一定的疗效，但是耐药性仍然是一个问题。几乎所有的靶向药都会耐药，患者会因为病情复发而离世。

循环肿瘤DNA（ctDNA）是通过血液基因检测找到肿瘤的突变基因，由于晚期癌症患者在多个脏器有肿瘤病灶，因此穿刺取样就存在一个取样偏差的问题，但是通过ctDNA就解决了这个问题，患者的肿瘤病灶都会向血液里释放基因碎片，因此他们可在血液里被检测到，能够比较全面地了解患者体内的基因突变信息。

下面一篇最新的文献案例，通过对15名连续复发的非小细胞肺癌患者进行监控（12名ALK阳性突变，3名ROS1阳性突变），对这些患者不断耐药的血液样本进行深度测序分析后，鉴定出一些新的耐药突变，我们一起看看都是些什么突变。

参考文献刊例示意图

一、涌现的新耐药突变，您可得注意

这一项研究招募了15名ALK或ROS1基因阳性突变的非小细胞肺癌，接受靶向药单药治疗后出现复发。在入组后首次复发时采集血液样本，检测相应的基因突变情况。

上面的图示是15个患者的治疗情况，右侧标注三角标识的就是还在用药治疗，通过血液基因检测在47%的患者找到了ALK突变。如果患者首次使用的是靶向药克唑替尼，那么耐药基因突变还比较单一，当第二次靶向药耐药后的耐药突变就比较复杂了。另外通过对这些患者的持续基因检测，还发现了10种可能导致耐药性的基因突变，通过在体外试验证实了对靶向药的敏感程度。

不同基因突变位点对ALK靶向药的敏感程度

如上面的图示，尤其是红色方框标识的基因突变类型，L1196P、C1237Y，以及一个双突变L1196M+G12D02R，对于这三种突变目前的ALK靶向药似乎是无能为力，因为IC50数值太高了，就说明人体所能服用的药物浓度不可能达到，所以如果基因检测发现存在这些耐药基因突变，就需要及时调整靶向治疗策略，尽量用化疗联合抗血管生成靶向药贝伐单抗去冲一下，以争取让靶向药复敏。

参考文献：

Matteo Villa. et al., New pan-ALK inhibitor-resistant EML4::ALK mutations detected by liquid biopsy in lung cancer patients, npj Precision Oncology (2024).