I型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传疾病，由NF1基因突变引起，导致RAS信号通路异常活跃，进而推动神经系统肿瘤的形成。NF1患者的寿命较正常人短10-15年，全球每3000人中就有1人患有NF1。其中，丛状神经纤维瘤（PN）是NF1患者常见的神经鞘肿瘤，可导致疼痛、畸形和功能障碍。

尽管手术是一种治疗选择，但对于那些肿瘤无法完全切除的PN患者来说，风险较高。司美替尼是一种口服MEK1/2抑制剂，通过阻断RAS信号传导抑制NF1-PN的生长，该药已被多国批准用于治疗2岁及以上的NF1患者，特别是那些患有症状性、不能手术的PN的儿童患者。接受司美替尼治疗的患者报告了疼痛减轻、总体生活质量改善和持久的PN缩小。在中国尚无临床试验来评估司美替尼在中国NF1-PN患者中的安全性、药代动力学和有效性。

近日，上海交通大学医学院附属第九人民医院 李青峰/王智超 团队和上海交通大学医学院附属新华医院 袁晓军/张鑫 团队联合在 Clinical and Translational Medicine 发表了题为 Safety, pharmacokinetics and efficacy of selumetinib in Chinese adult and paediatric patients with neurofibromatosis type 1 and inoperable plexiform neurofibromas: The primary analysis of a phase 1 open-label study 的研究，发布了司美替尼在中国NF1-PN患者一项1期开放标签临床试验结果。该研究探索了司美替尼在中国患者中的安全性和药代动力学（PK）的一期试验结果（NCT04590235;D1346C00011;CTR20200357）。司美替尼的25mg/m^2 BID剂量表现出良好的安全性和足够的药物代谢动力学，已在中国NF1患者（包括成人和儿童）中证实可有效缩小不可手术的PN。

这项一期、单臂临床研究在中国的两个中心进行，共有16名儿童和16名成人伴有症状的不能手术NF1-PN患者参与，这些患者接受口服司美替尼胶囊治疗。评估了司美替尼胶囊每日两次25mg/m^2剂量在成人和儿童两个独立队列中的疗效。截至2022年8月16日，最后一个患者完成了第10个周期的随访。在主要数据收集时间点，患者已完成两次基线后的反应评估（分别是第4和第8个周期）。其中一名成人患者因个人原因停止了治疗，但仍继续接受评估，所有儿童患者仍在医院接受治疗。报告显示，该治疗方案的安全性与已知的司美替尼安全性相符。

附图1. 试验设计

研究中所有患者均出现了不良事件（AE），最常见的与治疗相关的不良反应如表中所示。在成人和儿童患者中，最常见的不良反应是皮肤痤疮（n=13；81%）和发热（n=6；38%），所有这些事件均为1/2级，与过往司美替尼的SPRINT临床试验报道一致。最常见的治疗相关不良事件是痤疮性皮炎（n=13；成人患者81%），儿童患者血白蛋白降低和甲沟炎（均为n=4；25%）。其中，一些患者因为严重不良事件（如肺结核、败血症和尿路感染）而暂停治疗。大多数AE为1/2级，如血肌酸磷酸激酶升高和甲沟炎，没有报告严重的4级AE或导致死亡的AE。在整个研究过程中，对患者进行了实验室评估、生命体征检测以及心电图/超声心动图检查，未发现异常的临床显著变化。在儿童患者中，没有发现骨生长或发育分期（TANNER分期）的异常情况。

附图2. 不良事件（AE）发生情况

司美替尼在成人和儿童患者两个队列研究中显示吸收速度均较快，稳态时达到最大血浆浓度（Tmax）的中位数为1.5小时。这个结果与之前健康白人和亚洲人受试者的研究数据相似。在这项研究中，司美替尼的暴露程度高于其活性代谢物N-去甲基司美替尼，且该药物的消除速度较快，两队列中平均半衰期分别为7.49小时和7.20小时。多次给药后，该药物在体内的累积情况不明显。根据研究结果，在成人患者中，药物暴露的变异性较低，而在儿童患者中，药物暴露的变异性则呈中等水平。

附图3. 药代动力学结果

综合本一期临床研究结果，司美替尼（每日两次，25mg/m^2）在中国的儿童和成人NF1-PN患者中总体耐受性良好，这项研究报告对司美替尼的药物动力学特性有了更深入的了解，有助于为临床治疗提供指导。

本研究是首次在针对中国成人和儿童NF1及不可手术切除PN患者的一期、开放标签研究中评估司美替尼的效果。尽管存在一定局限性（如单臂试验、小样本量），但结果显示司美替尼具有可接受的效益-风险比例。因此，司美替尼有望满足中国不能手术的NF1-PN患者的医疗需求。