原发性肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第三大原因，严重危害人类健康。由于肝癌具有发病隐匿、恶性程度高、进展迅速等特点，超过70%的患者被诊断为中期或晚期肝癌，失去了根治性切除的机会。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为典型代表的免疫治疗被认为最具有抗肝癌潜力的系统疗法，然而，肿瘤微环境的乏氧、微酸、低免疫原性，极大限制了ICI的治疗效果。因此，开发具有调控肿瘤免疫抑制微环境的抗癌策略被认为是提高ICI治疗的有效途径。研究发现PCSK9作为一种蛋白水解酶，通过促进主要组织相容性I类（MHC-I）的降解，降低肿瘤免疫原性，是调控肿瘤免疫应答的关键靶点，靶向抑制PCSK9有助于改善肿瘤免疫抑制微环境。

基于此，本研究设计一种多功能碳酸钙基纳米系统，在碳酸钙中和酸性微环境的基础上，结合传统化疗药物诱发肿瘤细胞免疫原性死亡和靶向PCSK9抑制，重塑肿瘤免疫抑制微环境，以提高肝癌免疫治疗的疗效。相关工作以“Multiple Immunomodulatory Strategies Based on Targeted Regulation of Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 and Immune Homeostasis against Hepatocellular Carcinoma”为题发表在ACS Nano 。

温州医科大学附属第五医院（丽水市中心医院）博士研究生方世记、郑丽云和中心实验室副主任殳高峰副研究员为论文共同第一作者，医院党委书记纪建松教授和科研部副主任陈敏江副研究员为论文通讯作者；该研究得到了国家自然科学基金等项目的资助。

本研究开发了一种共载DOX和PCSK9抑制剂依洛尤单抗的碳酸钙基纳米粒，用于改善肿瘤免疫原性、提升肿瘤免疫微环境酸碱度，以改善肝癌ICI疗效的研究。作者利用改良的碳酸钙的辅助双微乳法将DOX和依洛尤单抗共载于PLGA-PEG纳米粒，制备DOX/evolocumab @CaCO3-PLGA-PEG，简写：DECP。该体系利用碳酸钙酸中和特性，改善肿瘤微环境的酸碱度，增加肝癌细胞对DOX摄取能力，促进DOX诱发肝癌细胞发生免疫原性死亡，释放DAMPs，刺激肿瘤免疫应答；同时，通过依洛尤单抗调控肝癌细胞的免疫原性，增加肿瘤组织内MHC-I表达，增强肿瘤免疫应答，共同增强ICI的疗效。

图1. DECP调控MHC-I表达。RNA测序结果表明DECP调控的基因与免疫系统、T细胞活化的调控、白细胞分化等免疫激活途径相关。

图2. 体外实验证实DECP诱发肿瘤细胞发生免疫原性死亡，从而刺激DC细胞成熟。

图3. 体内实验证实DECP调节肿瘤免疫应答。

图4. 体内实验证实 DECP可增强免疫检查点抑制剂的治疗。研究结果表明DECP能够显著抑制肿瘤的生长速度，表现为荷瘤小鼠的肿瘤生长速度减慢、肿瘤大小和重量减小。免疫功能分析证实DECP能够促进DCs细胞成熟、增加CD8⁺ T细胞核NK细胞瘤内浸润，降低Tregs细胞比例。

总之，该研究开发了一种新型碳酸钙基纳米粒系统，用于重塑肿瘤免疫抑制微环境，将其从免疫耐受状态转化为为免疫激活状态，从而增强肝癌免疫治疗功效。为开发新型、安全、高效的免疫增强策略提供了新思路。

图5 抗肿瘤治疗示意图

参考消息：

https://doi.org/10.1021/acsnano.3c11775