研究背景
经典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma, cHL)是一种高度可治愈的疾病，但对于难治性或复发性(R/R)患者需要新的治疗方法。这项II期试验旨在评估卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和奥沙利铂(GEMOX)在R/R cHL患者中的作用。
研究方法
在2020年3月至2022年7月在北京大学肿瘤医院和研究所进行的这项II期、单臂、开放标签研究中招募了年龄在18岁及以上、组织学证实的R/R cHL和可测量病变的患者。难治性cHL的特点是在最近的治疗后无法达到CR或部分缓解(PR)。排除的患者包括活动性自身免疫性疾病、活动性人类免疫缺陷病毒感染、未经治疗的乙型/丙型肝炎、间质性肺炎史、或先前暴露于PD-1/PD-L1抑制剂或干细胞移植。该研究获得了北京大学肿瘤医院和研究所伦理委员会的批准，并按照赫尔辛基宣言和良好临床实践指南执行。所有参与者均提供知情同意。该试验在ClinicalTrials.gov注册，识别码为NCT04239170。
符合纳入标准的患者接受了两个双周周期的卡瑞利珠单抗治疗，剂量为200mg，静脉注射(IV)。随后是4周周期，卡瑞利珠单抗 (200mg IV)，吉西他滨(1000mg /m2 IV)和奥沙利铂(100mg /m2 IV)在第1天和第15天给药。在该方案之后，对患者的反应进行评估。达到CR的患者进展为ASCT。相反，表现出进行性疾病(PD)的个体被停止研究。表现为PR或病情稳定(SD)的患者接受额外的联合治疗周期，随后进行另一次疗效评估。达到CR或PR后评估的患者符合ASCT的条件。如果方案治疗和ASCT的时间跨度超过4周，则允许最多2次卡瑞利珠单抗的补充剂量。考虑到GEMOX方案固有的骨髓抑制和感染风险降低，本研究未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和抗生素进行预防。
研究终点
主要终点：是在进行ASCT之前的方案治疗结束时的CR率。
次要终点：为ORR (CR + PR)、干细胞收集成功率、无进展生存期(PFS，定义为从治疗开始到疾病进展或死亡的时间)、总生存期(OS，定义为从治疗开始到死亡的时间)和安全性。
研究结果
患者特征:
从2020年3月到2022年7月，42名患者入组并接受研究治疗。所有患者均纳入全分析集(FAS)和安全集（SS）。1例患者在接受两剂卡瑞利珠单抗治疗后因个人原因退出研究。在其余41例患者中，所有患者均接受了至少4个疗程的治疗，其中40例进行了反应评估。一名患者被排除在疗效分析之外，因为第二次活检显示弥漫性大b细胞淋巴瘤的诊断。因此，39例患者被纳入评估集(ES) 。
表1显示了所有患者的基线特征。患者中位年龄34岁(21 ~ 58岁)，男性占66.7%。主要病理亚型为结节性硬化(78.6%，33/42)。26例患者(61.9%)处于Ann Arbor III期或IV期，其中一半患者存在原发性难治性疾病。
治疗反应 :
治疗4个周期后，FAS的ORR为88.1% (37/42)，CR为59.5%(25/42)。对于15例PR或SD患者，给予卡瑞利珠单抗加GEMOX的额外周期，导致2例PR到CR的改善。因此，在方案治疗完成时，ES的ORR和CR分别为94.9%(37/39)和69.2% (27/39)，FAS的ORR和CR分别为88.1%(37/42)和64.3%(27/42)(表2)。难治性疾病患者的ORR和CR分别为90.5%(19/21)和71.4%(15/21)。在两名患有SD的患者中，一名接受局部放疗，另一名接受BV单药治疗后再进行ASCT，两名患者均持续缓解。
干细胞收集和ASCT:
7名达到CR或PR的患者没有进行ASCT(图1)。30名患者接受动员方案，其中90%(27/30)单独接受G-CSF, 10%(3/30)接受G-CSF加plerixafor。1例患者因G-CSF动员失败而放弃干细胞采集。29例患者进行了2-3天的干细胞收集，每kg收获的CD34+细胞中位数为2.54 × 106/kg(范围为1.02-7.94)。共有86%(25/29)的患者在ASCT前接受了额外的卡瑞利珠单抗治疗。在最后一次随访时，29例患者接受了ASCT，其中24例在ASCT时达到CR, 5例达到PR。4例PR患者ASCT后达到CR。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为11天(范围9-21天)和14天(范围8-30天)。只有一名患者在移植后接受了一剂卡瑞利珠单抗巩固治疗。
生存 :
截止日期为2023年3月22日，中位随访时间为20.7个月(95%CI, 17.2-23.2)，而ASCT后中位随访时间为14.8个月(95%CI, 6.7-22.2)。所有患者均存活，其中2例出现疾病进展。29例接受ASCT的患者在移植后没有出现疾病进展。12个月PFS率为96.6% (95%CI, 77.9-99.5)，中位PFS和OS均未达到(图2)。
安全 :
治疗紧急不良事件(TEAE)和治疗相关不良事件(TRAEs)分别报告了41例和40例患者(97.6%和95.2%)(表3)。最常见的TEAE是丙氨酸转氨酶升高(24,57.1%)，其次是中性粒细胞计数下降(20,47.6%)。28.6%(12/42)的患者发生3级TEAE，主要是血液学毒性。只有1例患者出现4级TEAE (白细胞减少)。最常见的免疫相关性AE是丙氨酸转氨酶升高(38.1%)。6例(14.3%)发生反应性皮肤毛细血管内皮增生，均为1级。2例甲状腺功能减退;其中一名患有甲状腺功能亢进，另一名甲状腺激素升高。此外，3例间质性肺炎患者被归类为免疫相关。
研究结论
综上所述，卡瑞利珠单抗联合GEMOX是一种有效的R/R cHL挽救性治疗，其耐受性在该临床背景下相对可接受。大多数患者能够接受ASCT并获得持续缓解。然而，需要进一步的研究来评估治疗的长期疗效，并确定最有可能从中获益的患者。