细胞毒皮肤T细胞淋巴瘤
细胞毒皮肤T细胞淋巴瘤(cytotoxic cutaneous T-cell lymphoma，CCTCL)是一种罕见肿瘤，累及表达细胞毒性标志物(如TIA-1、颗粒酶和/或穿孔素)的亲皮肤T细胞。根据WHO第五版的定义，它们由独立的亚型和其中的子集组成，但第四版属于皮肤外周T细胞淋巴瘤的罕见亚型。
此外，不符合特定类别的CCTCL称为细胞毒皮肤T细胞淋巴瘤非特指型(CCTCL-NOS)。CCTCL表现为惰性或侵袭性表型，进一步受疾病相关因素(如并发噬血细胞综合征(HPS))的影响。鉴于目前对CCTCL患者的临床表现、分子学特征和长期预后知之甚少，《American Journal of Hematology》近日发表一项横跨35年、纳入46例患者的斯坦福大学单中心回顾性经验。
研究方法
作者回顾斯坦福大学1995—2020年皮肤淋巴瘤数据库并纳入CCTCL患者，其定义为累及皮肤，组织病理学表达至少一种细胞毒性标志物的淋巴增殖性疾病。该研究的分析集中于皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SPTCL)、原发性皮肤γ / δ t细胞淋巴瘤(PCGDTCL)、原发性皮肤CD8阳性侵袭性嗜表皮细胞毒T细胞淋巴瘤(PCAECTCL)和CCTCL-NOS。
由皮肤病理学家专家，在先前未评价的情况下进行TCRγ/δ染色。有可用组织的病例用经验证的高通量测序组检测造血系统肿瘤，覆盖164个基因 (Stanford Heme-STAMP)和 HAVCR2 编码变异。
治疗方面，在确定性治疗之前作为临时措施使用的口服皮质类固醇不算作不同的治疗线。联合治疗(多药化疗除外)、试验性药物和单一病例使用的药物被指定为“其他”。如果继续全身性治疗，则在积极全身性治疗期间开始的放疗不作为新的治疗线。
目前尚无CCTCL的标准缓解评估标准，因此仅测量了中位至下次治疗时间(mTTNT)，而非无进展生存期，mTTNT的计算方法是从一线治疗开始日期至下次治疗开始日期。总生存期(OS)计算从诊断日期至死亡或末次随访日期。
研究结果
共纳入46例患者，22例(48%)为SPTCL, 13例(28%)为PCGDTCL, 3例(7%)为PCAECTCL, 8例(17%)为CCTCL-NOS。确诊后的中位随访时间为2.5年。中位年龄59.6岁。61%的患者为女性，61%为白人。大多数患者(87%)表现为全身皮肤病变，而淋巴结(22%)、内脏(9%)或骨髓(3%)受累不常见(下表)。23例(50%)患者临床疑似HPS。
患者接受治疗的中位线数为2.5(范围:1 ~ 12)。最常用的治疗包括联合化疗(18例，39%)、普拉曲沙(17例，37%)和romidepsin (17例，37%)。9例(20%)患者以观察作为主要治疗。9例(20%)患者接受异基因干细胞移植(allo-SCT)(下表)。
22例SPTCL患者的中位年龄为44.7岁，其中15例(68%)疑似HPS。一线和二线治疗后mTTNT分别为10.2和24.0个月。最常见的治疗方法为联合化疗(n=9；mTTNT 30.2个月)、普拉曲沙(n=7；mTTNT 18.1个月)、romidepsin (n=9；mTTNT 10.2个月)(表1)。4例全身但症状轻微的皮肤受累患者最初予以观察(mTTNT 19.4个月)。患者的生存结局良好，5年OS为84%(图1A)。5例患者行allo-SCT，均疑似HPS，末次随访时均存活且缓解。
13例PCGDTCL患者的中位年龄为61.5岁，6例(46%)疑似HPS。一线治疗后的mTTNT为11.1个月，之后急剧下降(表1)。初始治疗具有异质性，包括全身但症状轻微的3例皮肤受累患者予以观察。2年OS为64%。3例患者行allo-SCT，均疑似HPS，末次随访时均存活且缓解。
3例PCAECTCL患者诊断时的中位年龄为83.2岁，其中2例疑似HPS。3例患者均在诊断后18个月内死亡。
在整个队列中，allo-SCT (n=9)与较好的结局相关(2年OS 100% vs. 66%，p=0.03)(图1B)。年龄增加对生存率有负面影响(≥60岁对比<60岁，P<0.001)。临床疑似HPS没有带来更差的结局(p=0.21)(图1C)，淋巴结/内脏受累同样无影响(p=0.50)。
至末次随访，22例(48%)患者仍存活且缓解，10例(22%)带瘤生存，14例(30%)死亡。死亡原因包括淋巴瘤8例，感染2例，继发恶性肿瘤1例，多器官功能衰竭1例，机械性跌倒1例，原因不明1例。
13例(26%)患者进行了靶向DNA测序，10例患者(22%；包括6例PCGDTCL, 3例CCTCL-NOS, 1例SPTCL)共检出42个体细胞突变，最常见的突变包括TERT (n=4)以及JAK1、FAS和TP53(各n=3)基因(下表)。
讨论&总结
在该CCTCL患者队列中，SPTCL患者的结局最良好，包括肿瘤负荷低、因无症状表现而适合观察，与既往报道一致。对于需要治疗的患者，联合化疗和普拉曲沙常用且有效，普拉曲沙可能是合理平衡疗效和毒性的首选方案。既往数据认为HPS可增加SPTCL患者的发病率和死亡率，虽然该研究SPTCL队列中有2/3的患者临床疑似HPS，但HPS与较差的生存率无关(p=0.17)。但也可以解释为该研究的患者更频繁地接受联合化疗、普拉曲沙和最有效的allo-SCT治疗，因此强调了优先采用包括移植在内的最有效疗法以优化SPTCL合并HPS患者结局的重要性。
PCGDTCL和PCAECTCL患者常表现为广泛的溃疡性皮损，病程侵袭性强，长期存活者较少，但也有少数PCGDTCL患者表现为惰性表型。该研究中对诱导治疗有反应并能够继续接受allo-SCT的积极表现的患者获得长期缓解，与既往报道一致。接受allo-SCT的9例患者中只有2例使用联合化疗进行桥接，提示对单药治疗达到充分应答的CCTCL患者可能可以在移植前免于更强烈的治疗。
随着时间的推移，由于疾病定义的不统一和分类方案的演变，标记为“CCTCL-NOS”的病例构成有所不同。该研究的定义包括表达至少一种细胞毒性标志物的CTCL，否则无法在既定的WHO实体下分类。8例CCTCL-NOS患者的中位年龄为74.4岁。疑似HPS、实验室检查异常和皮肤外受累的情况不常见。CCTCL-NOS的历史生存统计数据不同，包括对惰性和侵袭性变异体的描述，但本研究中2年OS为71%。最近的研究改善了CCTCL-NOS与其他已定义疾病的临床病理学区分，但需要进一步研究来解开其异质性。
随着JAK/STAT信号通路的破坏及其关键作用，CCTCL的分子特征越来越明确，从而为探索JAK/STAT抑制剂作为其新型治疗模式提供了合理的基础，类似PTCL。
编码TIM3的HAVCR2生殖细胞系变异体与发生SPTCL和更严重的诊断类别的风险增加相关。该研究中8例SPTCL患者接受了生殖细胞系HAVCR2检测，1例患者在之前描述的外显子2的经典位置(即Y62C、I97M、T101I变异体)之外，有位于外显子7的HAVCR2 E273K突变；该患者初诊时疑似HPS。值得注意的是，在检测结果呈阴性的7例患者中，有6例也疑似HPS。
该研究的优势包括详细分析了临床病理和治疗数据，以及主要终点为TTNT, TTNT是缺乏标准化缓解标准的罕见疾病的临床实用指标。局限性包括回顾性性质，以及部分组织学亚型包含的患者数量较少，未能涵盖在更广泛的医疗机构中表现和治疗的异质性。尽管如此，该研究仍提供了关于一组明确疗法的全面数据，可能使日常实践中遇到这些不常见疾病时能够更有信心地使用这些药物。
总之，CCTCL表现较为异质性，该研究结果共同强调了个体化治疗的重要性，使治疗强度与每例患者的特定诊断、临床和分子表型相匹配。
参考文献
Mou E, et al.Clinical characteristics, treatment patterns, and outcomes of cytotoxic cutaneous T-cell lymphomas.Am J Hematol . 2024 Feb 23. doi: 10.1002/ajh.27266.