免疫检查点抑制剂（ICI）疗法是近十年来肿瘤学领域的一大变革，靶向程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1），或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）已在多种实体瘤类型中显示出令人印象深刻的临床益处。但临床仍面临着仅有部分患者获益、治疗伴有免疫相关不良事件（irAE）等挑战，临床研究人员正在努力探索新的治疗策略。

Penpulimab是一种新型人源化抗PD-1免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，已在中国获批用于联合化疗一线治疗鳞状非小细胞肺癌，以及治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者。近期发表于Cancer的临床试验（AK105-204）结果，进一步显示了penpulimab在包括非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）和胃肠道癌（GC）等晚期或转移性实体瘤患者中具有持久的临床获益，同时具有良好的安全性和耐受性。

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科郑玉龙副主任为第一作者，浙江大学医学院附属第一医院徐农教授为该研究的通讯作者。其他6位作者分别是浙江省肿瘤医院朱笕青教授，南昌大学第一附属医院熊建萍教授，四川省内江市第二人民医院蒋鸥教授，南昌市第三医院王红教授，丽水市中心医院谢艳茹教授和周月芬教授。

截图来源：Cancer

专家解读

药明康德内容团队：新一代免疫疗法penpulimab的作用机制是什么？其在哪些方面有所创新？

徐农教授：PD-1是一种位于T细胞表面的抑制性受体，可以抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫反应。Penpulimab通过结合PD-1受体，阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用，从而重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应，进而杀伤肿瘤细胞。Penpulimab作为一种新型人源化抗PD-1免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，其在高亲和力、高选择性、良好的安全性和广泛的抗肿瘤活性等方面具有创新性，为临床抗肿瘤治疗提供了一个新的选择。

药明康德内容团队：在疗效数据相对更亮眼的瘤种队列中，这些数据与现有治疗选择相比如何？

徐农教授：在本研究中，某些肿瘤类型，penpulimab的疗效数据比现有的治疗选择更为亮眼。例如，在胃肠道癌（GC）和小细胞肺癌（SCLC）队列中，penpulimab的客观缓解率（ORR）分别为20.0%（2/10）和16.7%（1/6），而且在GC和SCLC队列中观察到的持久缓解也是值得关注的。

在其他队列中，如NSCLC，penpulimab的ORR为12.5%（3/24），与目前已获批的PD-1/PD-L1抑制剂的疗效数据相当。在肝细胞癌中，penpulimab的ORR为12.5%（1/8），与目前已获批的PD-1/PD-L1抑制剂的疗效数据也基本相当。

但本研究为多队列研究，样本量较小，需要进一步的临床试验来进行直接比较，以更好地评估penpulimab与其他治疗选择的疗效和安全性。

药明康德内容团队：这种新疗法的研发会对未来的肿瘤免疫治疗模式产生哪些影响？

徐农教授：penpulimab作为一种新的免疫疗法，其研发对未来的肿瘤免疫治疗模式可能产生以下影响：

1. 提供更多的治疗选择：penpulimab是一种新型PD-1/PD-L1抑制剂，其研发将为临床医生和患者提供更多的治疗选择。尤其是对于那些对现有免疫检查点抑制剂耐药或不耐受的患者，penpulimab可能成为一种有效的替代治疗方案。

2. 改善疗效：penpulimab在某些肿瘤类型中的疗效数据与现有治疗选择相比具有竞争力，尤其是在GC和SCLC中。Penpulimab的研发可能为这些肿瘤患者带来更好的疗效和生存获益。

3. 促进联合治疗的研究：penpulimab作为一种新的免疫疗法，其与其他治疗方法（如化疗、靶向治疗、其他免疫疗法等）的联合应用可能会提高疗效，降低不良反应。因此，penpulimab的研发可能会促进联合治疗的研究，为肿瘤患者提供更有效的治疗方案。

4. 促进个体化治疗：penpulimab作为一种新的免疫疗法，其在某些肿瘤类型中的疗效可能与特定的分子标志物相关。因此，penpulimab的研发可能会促进个体化治疗的研究，为不同的肿瘤患者提供更精确、更个性化的治疗方案。

总的来说，penpulimab的研发将为未来的肿瘤免疫治疗模式带来更多的选择和机遇，并可能为肿瘤患者带来更好的疗效和生存获益。

研究介绍

这项多中心、开放标签、多队列、1b/2期试验于2019年9月2日~2020年1月1日在中国6个医学中心进行，纳入65例年龄在18岁~80岁之间、经组织学或细胞学证实为不可切除的晚期实体瘤、且在晚期或转移期至少接受一种标准全身治疗失败或对全身标准治疗不耐受或拒绝全身标准治疗的患者，这些患者接受penpulimab 200 mg静脉注射，每两周一次，持续24个月。

入组患者的中位年龄为56岁，其中男性28例（43.1%），共包括10类不同肿瘤患者：NSCLC、SCLC、胃腺癌、食管鳞状细胞癌、肝细胞癌、具有高度微卫星不稳定型/DNA错配修复缺陷的实体瘤、上皮性卵巢癌、宫颈癌、神经内分泌肿瘤和其他恶性肿瘤。至数据截止时（2022年5月11日），中位随访时间为12.6个月。

主要终点为根据实体瘤反应评估标准1.1版（RECIST 1.1版）的客观缓解率（ORR），定义为达到完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例。

• 根据研究者评估，ORR达到12.3%（95% CI，5.5%~22.8%），其中3例（4.6%）获得完全缓解，5例（7.7%）获得部分缓解。

• 研究者在患有多种肿瘤类型的患者中观察到客观缓解，在胃肠道癌（GC）（20.0%，2/10）和小细胞肺癌（SCLC）（16.7%，1/6）队列中观察到相对较高的ORR。

次要疗效终点包括缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）：

• 中位DoR尚未达到，数据仍在持续积累中（95% CI，6.70个月~不可估计），12个月时DoR率为87.5%（95% CI，38.7%~98.1%）。此外，值得注意的是，研究者在多种实体瘤中观察到持久缓解，特别是在NSCLC、SCLC和GC患者中观察到了约26个月的缓解。

• DCR为30.8%（95% CI，19.9%~43.4%）。在实现缓解的8例患者之外，还有12例（18.5%）患者达到病情稳定。值得注意的是，14例（21.5%）患者维持疾病控制至少12周，9例（13.8%）患者维持疾病控制至少24周。

• 中位PFS为1.74个月（95% CI，1.41个月~2.69个月）。6个月和12个月PFS率分别为18.5%（95% CI，9.9%~29.3%）和14.8%（95% CI，7.2%~25.1%）。

• 中位OS为16.59个月（95% CI，7.82个月~22.18个月）。6个月和12个月的OS率分别为73.5%（95% CI，60.9%~82.6%）和57.4%（95% CI，44.3%~68.5%）。

其他次要终点包括安全性、免疫原性和药代动力学：

• 共有49例（75.4%）患者发生任何级别的治疗相关不良事件，最常见的事件是蛋白尿（13/65；20.0%）和丙氨酸转氨酶升高（13/65；20.0%）。分别有9.2%和27.7%的患者发生3级或以上的治疗相关不良事件和免疫相关不良事件。研究者没有发现和治疗相关的死亡事件。

• 研究者对55例患者进行了免疫原性评估。其中，只有1例（1.8%）患者在第29天出现抗药抗体（ADA）并表现为中和抗体（NAb）阳性。基于此，研究者表示，免疫原性可能不会对penpulimab的安全性或有效性产生临床相关的影响。

总的来说，penpulimab显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性，为实体瘤患者带来了一种新的治疗可能。这些发现支持将penpulimab作为单一疗法或联合疗法用于特定恶性肿瘤，以进行持久活性和安全性评估。

参考资料

[1] Zheng Y, et al., (2024). Phase 1b/2 study of penpulimab (AK105), an antiprogrammed cell death-1 immunoglobulin G1 antibody, in advanced or metastatic solid tumors (AK105-204). Cancer, doi: 10.1002/cncr.35259.