儿童高级别神经胶质瘤 (pHGG) 约占儿童中枢神经系统肿瘤的10%，是儿童癌症相关死亡的主要原因。目前针对新诊断的pHGG的标准治疗方法是手术切除，辅以局部放疗（3岁及以上患者）和化疗, 但是总体响应率 (ORR) 不到20%，复发/难治性pHGG的响应率则更低（≤12%），而多药化疗方案具有较强的毒性和有限的疗效。
据估计，5%~10%的pHGG有BRAF V600E突变。Dabrafenib是一种BRAF抑制剂，被批准用于治疗成人BRAF V600E突变型黑色素瘤，并且作为单药在携带BRAF V600突变的复发/难治性pHGG的I/II期临床试验中显示出活性。Dabrafenib与trametinib（MEK抑制剂）联用在治疗携带BRAF V600突变的多种成人癌症中的疗效已得到充分证实；最近，dabrafenib与trametinib联用还被批准用于6岁及以上携带BRAF V600E突变的实体瘤且在先前治疗后进展的患者，以及1岁及以上携带BRAF V600E突变需要全身治疗的低级别神经胶质瘤（LGG）。
近日，多国联合团队于 Journal of Clinical Oncology 发表题为 Phase II Trial of Dabrafenib Plus Trametinib in Relapsed/Refractory BRAF V600–Mutant Pediatric High-Grade Glioma 的文章, 报道了dabrafenib与trametinib联用对治疗携带BRAF V600 突变的复发/难治性pHGG的II期临床试验结果，试验显示dabrafenib与trametinib联用有望成为治疗这类pHGG的有效疗法。
这项II期临床试验是一个多国家多中心的临床试验，包括了两组儿童患者（HGG：复发/难治性单臂组；LGG：一线治疗随机组），目的是评估Dabrafenib与Trametinib联用在携带BRAF V600E突变的神经胶质瘤儿科患者中的疗效和安全性。这篇文章报道了pHGG组的试验结果。
共有41名携带BRAF V600E突变的HGG儿科患者（2-17岁）参与了这项临床试验，所有患者均出现疾病复发或进展，或对一线治疗缺乏反应（推测包括最佳手术方法、放疗和/或化疗）。此临床试验的主要终点是按照神经肿瘤响应评估标准（RANO）独立评估得出的患者总体响应率（ORR）。次要终点包括研究者评估的ORR、响应持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、达到响应的时间（TTR）、临床获益率（CBR）、总生存期（OS）和安全性。
疗效
截至数据截止时，患者中位随访时间为25.1个月，51%的患者仍在接受治疗。在这组复发/难治性pHGG患者中，20例停药中有16例是由于疾病进展所致。
根据RANO标准的独立评估，此临床试验达到了主要目标， 总体响应率ORR（CR + PR）为 56.1%（95% CI，39.7 至 71.5；图 1A）。确认完全缓解（CR）12 例（29.3%），部分缓解（PR）11 例（26.8%）。无论最佳总体缓解 （BOR） 如何，目标病变测量值的减少都进一步证明了疗效；从基线到治疗评估，大约 90% 的患者目标病变减少了 50%，大约一半的患者目标病变减少了 100%。研究者评估的结果与独立评估一致。根据独立评估，一年后或最后一次评估时，大多数患者的肿瘤尺寸与基线相比继续减小（图 1B）。
图1。(A) 肿瘤测量相对于基线的最佳变化（根据 RANO 标准进行独立评估）。(B) 1 年/最后一次评估时肿瘤测量值相对于基线的变化百分比（根据 RANO 标准进行独立评估；完整分析集）。
缓解持续时间（DOR）中位数为22.2个月，这意味着一半以上的患者在治疗后至少持续了22.2个月的肿瘤缩小或稳定。无进展生存期（PFS）为9.0个月。文章报道有十四人死亡，总生存期（OS）为 32.8 个月。
上述结果表明，dabrafenib与trametinib联用对治疗携带BRAF V600突变的复发/难治性pHGG呈现良好效果, 有望为这一患者群体提供一种新的治疗选择。
安全性
所有41名患者均经历了至少1次不良事件（AE），其中28名患者（68.3%）经历了3级或以上的AE。所有级别中最常见的AE包括发热 (n = 21; 51.2%)、头痛 (n = 14; 34.1%)、皮肤干燥 (n = 13; 31.7%)、呕吐 (n = 12; 29.3%)和腹泻（n = 10；24.4%）。两名患者 (5%) 因AE（均为皮疹）导致停药。
综合此II期临床试验结果，在携带BRAF V600 突变的复发/难治性pHGG 患者中，与之前在非特定分子亚型的 pHGG 患者中所进行的化疗试验相比，dabrafenib与Trametinib联用改善了ORR，同时带来持久缓解和更高的生存期。另外dabrafenib加trametinib表现出可耐受的安全性， 与两个药物在成人患者中的安全性一致。因此dabrafenib与trametinib联用对于携带BRAF V600突变的复发/难治性HGG的儿童和青少年患者来说是一种有前途的靶向治疗选择。当然，长期的疗效还有待更多的临床试验数据来验证。