约25%的胃癌和胃食管交界处腺癌具有HER2基因异常激活，导致HER2蛋白过表达,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性胃癌的一线标准治疗，被推荐用于治疗HER2阳性晚期胃癌,PD-1抑制剂与化疗联合用于HER2阴性晚期胃癌，已被证实可以提高患者生存期，尤其是对于PD-L1 CPS≥1的患者,目前关于PD-1抑制剂与曲妥珠单抗和化疗联合用于HER2阳性胃癌的数据非常有限，因此，KEYNOTE-811试验旨在评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性晚期胃癌的有效性和安全性。

方法

KEYNOTE-811是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，共纳入168个医疗中心参与，涉及20个国家，纳入标准为18岁及以上、未经治疗的HER2阳性晚期或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者，其中HER2阳性定义为IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性，患者被随机分配接受帕博利珠单抗或安慰剂联合标准化疗（氟尿嘧啶类和铂类）和曲妥珠单抗，主要终点为无进展生存期和总生存期，安全性和有效性评估主要基于意向治疗人群，此外，还预设了三个中期分析和最终分析。

研究结果

无进展生存期：在第二次中期分析时，帕博利珠单抗组的无进展生存期中位数明显优于安慰剂组（10.0个月 vs 8.1个月，HR=0.72，p=0.0002）。在第三次中期分析时，帕博利珠单抗组仍保持无进展生存期优势（10.0个月 vs 8.1个月，HR=0.73）。在PD-L1 CPS≥1的亚组中，帕博利珠单抗组同样具有显著的无进展生存期优势（10.8个月 vs 7.2个月，HR=0.70）。

总生存期：在第二次中期分析时，帕博利珠单抗组总生存期中位数略优于安慰剂组，但未达到统计学差异（20.0个月 vs 16.9个月，HR=0.87，p=0.084）。在第三次中期分析时，帕博利珠单抗组总生存期中位数仍略优于安慰剂组，但同样未达到统计学差异（20.0个月 vs 16.8个月，HR=0.84）。

安全性

在第二次中期分析时，帕博利珠单抗组和安慰剂组不良事件发生率相似，分别为99%和100%，最常见的不良事件包括腹泻(52%)、恶心(48%)、贫血(45%)和呕吐(32%)，在帕博利珠单抗组和安慰剂组中，3级或更高级别的不良事件发生率分别为71%和65%，最常见的包括贫血(13% vs 10%)和腹泻(10% vs 8%)，治疗相关不良事件在帕博利珠单抗组和安慰剂组的发生率相似，分别为97%和97%，3级或更高级别的发生率分别为58%和51%，在帕博利珠单抗组和安慰剂组中，因治疗相关不良事件导致死亡的发生率均为1%，在帕博利珠单抗组中，免疫相关不良事件的发生率为38%，3级或更高级别的发生率为10%，最常见的包括结肠炎(5%)、肺炎(6%)、甲状腺功能减退症(11%)和甲亢(4%)。在安慰剂组中，免疫相关不良事件的发生率为24%，3级或更高级别的发生率为3%。综上，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗的安全性良好，与已知的曲妥珠单抗或帕博利珠单抗联合化疗的安全性相似。

结论

帕博利珠单抗联合第一线曲妥珠单抗和化疗治疗转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌，相较于安慰剂，显著改善了无进展生存期，在PD-L1 CPS≥1的患者亚组中，帕博利珠单抗的无进展生存期优势尤为明显，而在PD-L1 CPS<1的亚组中，两组的无进展生存期无显著差异，帕博利珠单抗组的总生存期略优于安慰剂组，但未达到统计学差异，需要进一步随访以确定最终结果，帕博利珠单抗组的客观反应率明显高于安慰剂组，帕博利珠单抗联合化疗和曲妥珠单抗的安全性可控，与已知的安全性相似，这些数据支持帕博利珠单抗联合第一线曲妥珠单抗作为HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者的首选治疗方案。

 

原始出处

Janjigian YY, et al. 2023. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. The Lancet 402:2197-2208.