吸烟对健康有害，每年全球导致超过800万人死亡。虽然通过基因组关联研究（GWAS）已经发现了许多与吸烟相关的遗传变异，但对这些变异对吸烟相关行为影响的神经途径知之甚少。

鉴于尼古丁成瘾是一种慢性脑疾病，这篇文献旨在探索这些GWAS识别的变异在神经回路中的表达情况，并解析其对吸烟程度的影响。

方法上，该研究团队利用了BrainSpan的转录组数据构建了整个大脑和区域内的共表达网络，并通过GWAS识别了与吸烟每天香烟数（CPD）相关的风险变异。随后，他们使用独立数据集验证了区域特异性亚网络中每个基因集与CPD之间的关联，并进行了生物信息学分析，具体来说，首先使用了MAGMA将英国生物样本库（UKB）GWAS的CPD汇总统计数据转换为基于基因的结果，接着通过使用PINPPA将来自UKB GWAS的基于基因的CPD关联强度与脑区域特异性共表达子网络相结合，鉴定了每个大脑区域中富集CPD相关基因的重要子网络，随后还使用来自 GSCAN 的 GWAS 数据（不含 UKB 样本）确认每个特定区域子网中的基因集关联与 CPD 共同相关，最后用 STRING 进行蛋白质-蛋白质相互作用分析，并使用 CentiScaPe 评估网络特性，还做了功能富集分析，看每个子网中的基因是否具有特定的功能特征。

从结果来看，作者鉴定出了与CPD相关的八个脑区特异性共表达亚网络：杏仁核、海马、背外侧前额叶皮层（MPFC）、眶额叶皮层（OPFC）、背外侧前额叶皮层、纹状体、丘脑中背外侧核和主运动皮层。八个亚网络中的每个基因集都与CPD相关。

作者还在杏仁核中鉴定了由GRIN2A编码的三个中枢蛋白、在海马中鉴定了由PMCA2编码的中枢蛋白、在MPFC、OPFC、纹状体和背外侧前额叶皮层中鉴定了由SV2B编码的中枢蛋白。

值得注意的是，胰腺分泌通路出现在所有显著的蛋白质相互作用亚网络中，这表明吸烟与胰腺疾病之间存在多效性影响。这三个中枢蛋白和基因与应激反应、药物记忆、钙稳态和抑制控制有关。

总的来说，这项研究提供了尼古丁使用严重程度神经遗传基础的新证据：通过整合脑转录组和GWAS数据，构建了与吸烟程度相关的区域特异性亚网络，并鉴定了与CPD相关的基因集，还发现了与吸烟相关的三个中枢蛋白与应激反应、药物记忆、钙稳态和抑制控制有关。这些发现有助于我们更好地理解尼古丁滥用的神经生物学机制。

原始出处：

Yang B-Z, Xiang B, Wang T, Ma S, Li C-SR. Neurogenetic underpinnings of nicotine use severity: Integrating the brain transcriptomes and GWAS variants via network approaches. Psychiatry Res 2024;334:115815. https://doi.org/10.1016/j.psychres.2024.115815.