一、概述

间变性大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma，ALCL）是一种比较少见的外周成熟T细胞淋巴瘤亚型。此种淋巴瘤由大的上皮样细胞组成，具有间变性的特征，即显著的异型性和多形性，这些大细胞强而弥漫性的表达CD30。

WHO-HAEM5列出间变性大细胞淋巴瘤有四种亚型

• ALK+ALCL

• ALK-ALCL

• BIA-ALCL（乳腺假体相关ALCL）

• pCALCL（原发性皮肤ALCL）

 二、ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）

定义

ALK+ALCL是一种独特的外周T细胞淋巴瘤，瘤细胞通常较大、多形性、胞质丰富、细胞核常呈马蹄形，伴有ALK基因易位并表达ALK和CD30。

组织形态学

ALK+ALCL的组织学特征为淋巴结副皮质区和淋巴窦受累，也可呈弥漫性生长。肿瘤细胞形态学谱广，但所有病例均显示有数量不等的“特征性”细胞，表现为丰富的细胞质和带有多个核仁的大马蹄形核，核旁有一嗜酸性区。因为切面的原因，有时可见面包圈细胞（看似是核内包涵体，实则为核膜内陷所致）。ALK免疫组化的应用，一些非间变形态的小细胞病变、单形性病变、甚至一些罕见形态也被识别出来，肿瘤细胞形态学谱变得越来越广。

WHO淋巴造血系统肿瘤分类中根据肿瘤细胞的细胞学特征、反应细胞的结构和混合形式描述了五种组织学模式，包括：

1、普通型（common pattern）

2、淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic pattern）

3、小细胞型（small cell pattern）

4、霍奇金样型（Hodgkin-ike pattern）

5、复合型（composite pattern）

免疫表型

根据定义，肿瘤细胞CD30和ALK阳性。CD30显示为细胞膜和高尔基区阳性，在大的肿瘤细胞表达强，小的肿瘤细胞表达弱甚至不表达。由于ALK蛋白在包括淋巴结在内的大多数成熟细胞或组织中不表达，其免疫组化检测具有特异性。ALK的表达模式与ALK基因易位的伙伴基因有关。

图A：CD30；图B：NPM1-ALK；图C：PABPC1-ALK；图D：EEF1G-ALK

• T细胞表型/“裸”表型（“null”phenotype），两者无其它不同，被认为是一个疾病。

（1）CD3在75%以上的病例中呈阴性；

（2）CD2、CD5和CD4最常表达（40~70%）；

（3）2/3病例表达CD43，CD45、CD45RO表达不一；

（4）细胞毒性标记物，包括TIA-1、粒酶B和穿孔素常表达，而CD8通常阴性。

• 大多数病例表达EMA

• EBV-

鉴别诊断

1.ALK+LBCL：

免疫母/浆母细胞形态，单形性；

ALK+（胞浆颗粒状阳性），CD30-，EMA+；

CD20-、CD79-、PAX5-、CD138+、MUM-1+；

不表达T细胞标记，但可以表达CD4、CD43和穿孔素；

EBV-。

2.ALK+非造血组织肿瘤

横纹肌肉瘤、炎性肌纤维母细胞肿瘤、神经肿瘤、ALK+组织细胞增生症。

分子遗传学进展

ALK+ALCL特征性的遗传学改变为ALK基因异位。

尽管ALK基因融合是ALK+ALCL发病机制中的一个关键致癌事件，但也有学者描述了额外的遗传失衡。经比较基因组杂交（CGH）序列分析，58%的ALK+ALCL表现出染色体不平衡，包括4q13-q28、6q13-q22、11q14-q23和13q的丢失和7p11-pter和17.61号染色体的增加，35%的ALK+ALCL表现出17p13.3-p12和6q21的丢失，15%的病例表现出1q、7q32.3和7p22.3-p21.3的增加。这些额外的改变在疾病的发病机制和预后方面的意义尚不清楚，需要进一步的研究，扩大ALK+ALCL样本量并运用下一代测序方法，以便更好地定义ALK+ALCL的基因组景观。这些研究的发现对于理解ALK+ALCL组织学和临床异质性的生物学机制具有重要意义。

 三、ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤（ALK-ALCL）

定义

ALK-ALCL是一种缺乏ALK蛋白表达的CD30+外周T细胞淋巴瘤，但在形态学上与ALK+ALCL不可区分。

组织形态学

淋巴结通常为弥漫性受累，由具有多形性细胞核的大肿瘤细胞勾成，包括典型的“Hallmark”细胞；偶尔可见RS样细胞。淋巴窦浸润时可能类似于转移癌。细胞形态谱与ALK+ALCL普通型相似，但不存在明显的形态变异（特别是小细胞变异）。某些特征可能提示为ALK-ALCL，包括免疫母细胞形态及星空现象，明显的核凹陷，导致更多的“马蹄形"或“面包圈”形核，这常是DUSP22基因易位病例的特征。偶尔出现硬化和嗜酸性粒细胞增多，需仔细观察以排除经典霍奇金淋巴瘤可能。

免疫表型

除ALK阴性表达外，ALK-ALCL与ALK+ALCL免疫表型相似。肿瘤细胞膜和高尔基区呈CD30弥漫强阳性表达，CD30弥漫胞浆阳性表达也常见。与其他外周T细胞淋巴瘤相比，T细胞标记物的丢失更为频繁，还可表现为“裸细胞"表型。CD2、CD3表达比CD5表达更为常见。CD43、CD4常见表达，CD8罕见表达。许多病例还显示细胞毒性表型（TIA-1，粒酶B，穿孔素），EMA+，ALK-ALCL罕见表达PAX5，EBV-。伴DUSP22重排的病例不仅形态有一定提示，免疫组化表达上也有一定特点，与DUSP22基因重排相关的病例通常缺乏细胞毒性标记物，DUSP22基因重排相关的病例也通常显示LEF1强表达，LEF1表达可以作为这种分子改变的替代标记物。

鉴别诊断

由于缺乏ALK表达，ALK-ALCL诊断不如ALK+ALCL诊断简单明了。

• ALK+ALCL；

• PTCL，NOS；

• cHL；

• DLBCL，单核细胞肉瘤/粒细胞肉瘤，组织细胞肉瘤；

• 癌，胚胎性癌，黑色素瘤，上皮样肉瘤或其它横纹肌样肿瘤。

分子遗传学

尽管ALK-ALCL发病机制与ALK活化无关，但ALK-ALCL与ALK+ALCL有一个共同的STAT3介导的致癌机制，两种相互排斥的机制导致ALK-ALCL中STAT3的组成性激活（phosphorylated STAT；pSTAT3）。

有研究显示约24%的ALK-ALCL表达致癌截短的Erb-B2受体酪氨酸激酶4（ERBB4），ERBB4在ALK+ALCL和PTCL，NOS中未检测到，这些病例显示霍奇金样特征，ERBB4表达似乎是与DUSP22，、TP63、ROS1和TYK2重排互斥的，有潜力成为ALK-ALCL的一个独立的亚型。

 四、乳腺假体相关ALCL（BIA-ALCL）

临床及病理特征

BIA-ALCL是一种罕见的疾病，在接受乳房假体植入手术的妇女中比例为1/4000-30，000，在早期，它们通常沿包膜生长，而在晚期，它们通过纤维囊浸润形成肿块，大约20%至30%的病例会累及腋窝淋巴结。BIA-ALCL表现为一个惰性的临床过程，包膜浸润、肿块形成和淋巴结受累是不利的预后因素。肿瘤细胞在形态学和免疫表型上与ALK-ALCL没有区别，诊断主要结合临床乳房假体植入史。

鉴别诊断

主要与假体植入物相关的反应性炎症改变鉴别。

系统性ALK-ALCL累及乳腺、EBV+DLBCL、乳腺癌等。

分子遗传学

BIA-ALCL的分子发病机制尚不清楚。大多数证据表明，乳房植入物引起的慢性炎症和长期免疫刺激可能导致该疾病。研究者们提出了多种理论，包括对乳房假体的免疫反应、亚临床细菌感染和遗传易感性等。

与系统性ALK-ALCL和pC-ALCL不同，在BIA-ALCL中未检测到ALK、DUSP22和TP63等ALCL相关基因的重排，因此该亚型可被认为是三阴性ALCL。迄今为止，只有少数关于BIA-ALCL细胞遗传学发现的报道。BIA-ALCL的潜在分子驱动因素包括JAK/STAT信号通路的激活以及TP53和MYC的失调。与JAK/STAT相关的基因突变在BIA-ALCL最常见。

 五、总结

ALCL是一组异质性疾病，包括ALK+ALCL、ALK-ALCL、BIA-ALCL以及pc-ALCL，它们之间形态学相互重叠，但在遗传学、临床表现和预后方面有显著差异。组织学变异和多种表型异常是ALCL准确诊断的挑战，尤其是ALK-ALCL与PTCL，NOS、cHL的鉴别诊断需结合临床、病理形态、免疫组化及分子遗传学综合判断。ALCL的分子遗传学进展迅速，一方面提供了预后信息，另一方面也可能指导今后的分类和治疗。