蛋白酶体抑制剂（PI）的发现和应用极大改善了多发性骨髓瘤（MM）治疗结局，目前已成为MM治疗的主要药物之一。硼替佐米是首个获得FDA批准用于MM治疗的蛋白酶体抑制剂，目前已广泛应用于临床，卡非佐米是最新一代的PI，国外上市已有10余年时间，在中国于2012年批准上市。相较于硼替佐米，卡非佐米克服了硼替佐米耐药和外周神经毒性等问题，其他不良反应发生率与硼替佐米相当，但高血压事件发生率较硼替佐米略高，由此也引发部分医生对其CVAE事件的关注。
MM患者中PI类药物引发心血管不良事件（CVAE）的原因1
PI类药物在使用时有可能引起CVAE事件，但总体发生率较低。了解MM患者使用PI时发生CVAE的潜在原因，对于开发早期识别工具和对有潜在CVAE风险的患者制定有效管理策略至关重要。MM的中位诊断年龄为66岁，其中54%的患者诊断时年龄超过65岁。MM患者整体年龄较大是PI类药物相关CVAE发生率稍高的原因之一，老年患者易发生PI相关CVAE的原因主要在于：
第一，老年患者的心血管风险因素较多。在老年人中，传统心血管风险因素（如高血压、高血脂、高血糖和缺乏运动等）的发生率更高，同时MM患者通常有暴露于其他存在潜在CVAE风险的治疗史，如蒽环类抗生素和/或胸部放射治疗，这会进一步增加CVAE发生的可能性。
第二，衰老可伴发多种病理过程，进而诱发CVAE。衰老会诱导多种细胞蛋白质组稳定性下降，还会降低泛素偶联通路的活性，下调蛋白酶体、抗氧化/蛋白稳定基因的转录调节因子NRF1/NRF2的功能，导致蛋白质聚集、活性氧（ROS）堆积，这些均可介导CVAE。因此，PI相关的CVAE在以老年人为主要人群的MM患者中相对于其他人群略高。
卡非佐米与硼替佐米的CVAE发生率比较
相较于硼替佐米，卡非佐米的CVAE并未显著升高，二者的头对头临床研究数据可以证明这一点。
ENDURANCE研究是一项多中心、开放标签、3期、随机对照试验，研究自2013年12月6日至2019年2月6日纳入来自美国272个社区肿瘤实践或学术医疗中心的1087名新诊断未进行自体干细胞移植（ASCT）的MM患者，旨在评估在这一患者人群中KRd（卡非佐米，来那度胺和地塞米松）与VRd（硼替佐米、来那度胺和地塞米松）方案的疗效及安全性1。该研究的数据显示，KRd与VRd组心房颤动、心力衰竭、心肌梗死、射血分数降低、高血压、低血压的发生率均相近（表1），说明在初治患者中，基于卡非佐米与硼替佐米的MM治疗方案在初治患者中的CVAE风险相似2。
表1：ENDURANCE研究中的3-5级CVAE发生率（VRd vs KRd）2
另一项随机、开放、多中心、3期研究——ENDEAVOR研究，自2012年6月20日至2014年6月30日纳入北美、欧洲、南美和亚太地区198个中心的929名RRMM患者，旨在对比Kd（卡非佐米联合地塞米松）和Vd（硼替佐米联合地塞米松）在RRMM患者中的疗效和安全性。数据表明，Kd组患者的1-2级高血压发生率略高于Vd组，除此之外，两组心力衰竭、缺血性心脏病、肺动脉高压发生率均相似（表2），说明卡非佐米和硼替佐米在RRMM患者的CVAE发生率也大致相当3，CVAE风险并未显著升高。
表2：ENDEAVOR研究中CVAE的发生率（Kd vs Vd）3
PI类药物的CVAE可防可控
既然在MM的治疗过程中，有可能发生与PI相关的CVAE，那么在治疗前和治疗期间对CVAE进行预防和管理变得尤为重要。
MM治疗前可通过以下措施预防CVAE：1. 评估基线心血管高危人群，加强管理监测4-6；2. 采取风险控制措施，如控制高血压和活动性心衰、管理可改变的心血管危险因素、评估是否存在心肌淀粉样变性等7；3. 制定液体管理计划，对于存在或容易出现心力衰竭的患者，应根据患者的个体需求量身制定补液方案8。值得一提的是，患者存在高血压病史或目前血压高，以及存在心肌梗死、心肌缺血、心律失常、心衰或BNP升高均不是卡非佐米应用的禁忌证8。
在MM治疗期间，则可通过监测心脏相关事件、血压和体液平衡进行CVAE的管理。心脏相关事件的监测主要包括三个部分：1.症状和体征监测：监测活动性心力衰竭和心脏事件；2. 影像学监测：接受卡非佐米的患者每3个周期进行经胸超声心动图评估（左室射血分数[LVEF]＜50%和/或绝对值自基线降低＞10%) ；3. 生物标志物监测，如在卡非佐米治疗的第1-6个周期，每个周期均需测量利钠肽[B型利钠肽（BNP）/N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）]是否升高，以及定期监测肌钙蛋白I（TnI）和肌钙蛋白T（TnT）是否升高1。在血压监测方面，建议将血压控制在以下范围：诊室血压目标值＜140/90mmHg，家庭血压目标值＜135/85mmHg1。体液平衡监测则包括以下几方面：1. 关注容量超负荷的证据，如呼吸困难、尿量减少等9；2. 定期测量体重，并记录在体液平衡图表中；3. 监测患者有无体液负荷过重，及时进行临床干预，尤其是对于心力衰竭风险较高的人群要格外注意8；4. 电解质监测： 在卡非佐米治疗期间应每月定期监测患者的血清钾水平8。
总结
CVAE是PI类药物的一种潜在副作用，这与MM患者年龄较大，对PI相关CVAE的易感性增加有关。卡非佐米与硼替佐米的CVAE发生率相似，这些CVAE大部分可通过合理的防控措施进行管理。因此，患者在使用以硼替佐米和卡非佐米为代表的PI类药物时无需过度担忧其心血管事件，但需要进行妥善的监测与管理。
参考文献
1. Georgiopoulos G, Makris N, Laina A, et al. Cardiovascular Toxicity of Proteasome Inhibitors: Underlying Mechanisms and Management Strategies: JACC: CardioOncology State-of-the-Art Review. JACC CardioOncol. 2023;5(1):1-21.
2. Kumar SK, Jacobus SJ, Cohen AD, et al. Carfilzomib or bortezomib in combination with lenalidomide and dexamethasone for patients with newly diagnosed multiple myeloma without intention for immediate autologous stem-cell transplantation (ENDURANCE): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(10):1317-1330.
3. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study. Lancet Oncol. 2016;17(1):27-38.
4. Plummer C. Cardiovascular considerations in multiple myeloma patients: a cardiologist’s perspective. Amgen Oncology 2017.
5. Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib or bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): an interim overall survival analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(10):1327-1337.
6. KYPROLIS® (carfilzomib) Summary of Product Characteristics. Available at: https://www. medicines.org.uk/emc/product/5061.
7. 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组,中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会.中国多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植指南（2021年版）[J].中华血液学杂志,2021,42(5):353-357.
8. 注射用卡非佐米说明书.
9. Bringhen S, Milan A, D'Agostino M, et al. Prevention, monitoring and treatment of cardiovascular adverse events in myeloma patients receiving carfilzomib A consensus paper by the European Myeloma Network and the Italian Society of Arterial Hypertension. J Intern Med. 2019;286(1):63-74.