肝细胞癌(HCC)是一种常见的肝脏恶性肿瘤，一线治疗组合疗法可改善预后，抗PD-1/PD-L1抗体单药治疗在HCC一线和二线治疗中未能改善总生存期，近期研究显示，抗PD-L1抗体联合抗VEGF单抗或抗CTLA-4抗体可改善HCC患者的总生存期，瑞戈非尼是一种多激酶抑制剂，具有抗血管生成活性，可能具有免疫调节作用。基于瑞戈非尼的抗肿瘤活性和潜在免疫调节作用，其与免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗的联合使用可能对HCC患者具有临床意义,该研究旨在评估瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合作为HCC一线治疗的疗效和安全性。

方法

这是一项开放标签、多中心、单臂II期临床试验，共纳入42例HCC患者，入组时间从2020年7月24日至2021年2月16日，患者接受瑞戈非尼 80mg每日，纳武利尤单抗 480mg每4周，主要终点：按RECIST v1.1评估的客观缓解率，次要终点：安全性、无进展生存期和总生存期，探索性终点：ctDNA测序、单细胞RNA测序和流式细胞术分析。

研究结果

客观缓解率(ORR)为31.0%，达到主要终点，中位无进展生存期(PFS)为7.38个月，1年总生存率(OS)为80.5%，单细胞RNA测序：长期响应者出现CD8+ T细胞受体多样性增加，增殖CD8+ T细胞中富集免疫治疗响应相关基因，长期响应者出现经典单核细胞向M1极化的趋势，流式细胞术：长期响应者CD8+ T细胞增殖和细胞毒活性增加，长期响应者经典单核细胞比例增加。

安全性

常见不良反应包括手足综合征、脱发和皮疹，发生3-4级不良反应的患者比例为10例(23.8%)，没有患者因不良反应而停用双药，瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合治疗的耐受性良好，需进一步观察其他不良反应情况。

结论

瑞戈非尼与纳武利尤单抗联合作为HCC一线治疗具有临床活性，且耐受性良好，单细胞水平分析提供了对免疫响应的见解，有助于识别潜在耐药靶点，长期响应者中CD8+ T细胞受体多样性增加和增殖CD8+ T细胞中富集免疫治疗响应相关基因与疗效相关，长期响应者中出现经典单核细胞向M1极化的趋势，可能与瑞戈非尼对CSF1R的拮抗作用有关。瑞戈非尼与抗PD-1/L1抗体组合值得进一步研究用于HCC治疗。

原始出处

Kim, HD., Jung, S., Lim, H.Y. et al. Regorafenib plus nivolumab in unresectable hepatocellular carcinoma: the phase 2 RENOBATE trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02824-y.