乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，且发病率逐年上升。虽然在综合治疗及新药研发方面不断发展，但乳腺癌的分子靶向治疗仍然非常有限。因此，寻找新的有效生物标志物并了解其分子机制仍然至关重要。锌指蛋白382（ZNF382）是拥有KRAB结构域的锌指蛋白家族成员，在各类肿瘤中出现启动子区域甲基化异常和表达下调的现象。然而，ZNF382在乳腺癌中的详细作用和机制尚不明确。

重庆大学附属肿瘤医院向廷秀教授团队在本刊发表题为“Zinc-finger protein 382 antagonises CDC25A and ZEB1 signaling pathway in breast cancer”的研究论文，重点研究了ZNF38在体内外乳腺癌症中的作用和机制，揭示了其可能是乳腺癌症治疗的潜在靶点。

1. ZNF382的表达在乳腺癌中下调

研究发现ZNF382的蛋白质水平在乳腺癌组织中下调（图1A）。根据其病理特征，这些样本被分为luminal型组和基底型组。qPCR结果显示ZNF382 mRNA水平在基底型中表达相对较低，而luminal型中的ZNF382 mRNA水平和癌旁组织之间没有显著差异（图1B）。ZNF382的高表达能显著延长患者的生存时间（图1C）。在乳腺癌组织中ZNF382的下调与启动子DNA甲基化有关，提示ZNF382可能是乳腺癌的独立预后因素。

图1 ZNF382在乳腺癌组织中表达下调

2. ZNF382过表达对乳腺癌细胞的影响

ZNF382的过表达能抑制乳腺癌细胞的增殖和集落形成，并在乳腺癌细胞中诱导G0/G1期的细胞周期阻滞和凋亡，而抑制则促进细胞生长（图2）。

图2 ZNF382抑制乳腺癌细胞增殖并诱导G2/M期细胞周期停滞和凋亡

ZNF382过表达抑制乳腺癌细胞的创伤愈合、细胞迁移和侵袭。相反，ZNF382的抑制增强了乳腺癌细胞的迁移能力（图3）。 

图3 ZNF382抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭

3. ZNF382可以调控上皮间充质转化（EMT）

研究发现ZNF382负调控乳腺癌细胞中ZEB1和SNAIL的表达，并影响上皮标志物（E-cadherin和Occludin）和间质标志物（Vimentin、N-Cadherin和Slug）的表达（图4）。

图4 ZNF382抑制乳腺肿瘤细胞的EMT通路

4. ZNF382可以通过调节CDC25A诱导G0/G1细胞周期阻滞

研究发现ZNF382过表达显著抑制CDC25A的表达（图5A），而ZNF382干扰则增加了CDC25A的表达（图5B）。乳腺癌细胞中过表达CDC25A部分对抗了ZNF382对细胞周期阻滞的影响（图5C）。进一步的实验证实了ZNF382直接与CDC25A的启动子结合，抑制其活性（图5F、G）。

图5 ZNF382通过CDC25A信号通路诱导G0/G1期细胞周期阻滞

5. ZNF382通过直接抑制ZEB1来调节EMT

ZNF382直接与ZEB1的启动子结合，抑制其活性；ZEB1过表达部分拮抗了ZNF382对乳腺癌细胞迁移能力的影响（图6）。

图6 ZNF382通过直接抑制ZEB1来调节EMT

6. ZNF382抑制异种移植瘤的生长

ZNF382的过表达显著抑制了来源于乳腺癌细胞的异种移植瘤的生长。ZNF382下调了CDC25A、Ki-67和Vimentin的表达，上调了E-Cadherin的表达，提示其在体内抑制EMT和细胞增殖的作用 (图7）。

图7 ZNF382抑制裸鼠移植瘤生长

总之，研究结果表明ZNF382的表达在乳腺癌中显著降低，过表达ZNF382起着抑制肿瘤的作用。ZNF382可以通过下调CDC25A来抑制肿瘤细胞增殖，同时通过下调ZEB1来调控EMT进而抑制细胞迁移和侵袭。研究人员认为，ZNF382可能是乳腺癌分子治疗的潜在靶标， ZNF382在乳腺癌中甲基化的机制需要进一步研究来揭示。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304222000137

引用这篇文章：

Li S, He X, Wang Y, et al. Zinc-finger protein 382 antagonises CDC25A and ZEB1 signaling pathway in breast cancer. Genes Dis. 2023;10(2):568-582.