重度抑郁障碍（MDD）是全球高发的精神疾病，表现为持续情绪低落、兴趣减退，常伴认知和躯体症状，严重影响患者生活质量并造成巨大社会负担。现有的DSM-5和ICD-10分类基于临床表型和经验性诊断，缺乏生物学基础，诊断主观性强且异质性大，导致早期识别和精准治疗困难。近年来，伴随医学影像技术和多组学的进步，数据驱动的“自下而上”诊断范式成为研究热点。
多模态MRI能够揭示结构与功能异常，但单独影像指标受个体遗传和环境差异影响，诊断准确率受限。与此同时，miRNA作为表观遗传调控因子，在MDD病理中的作用日益受到关注。血浆外泌体是跨越血脑屏障、反映中枢神经病变状态的理想载体，其miRNA成分稳定且可检测。然而，单一miRNA缺乏疾病特异性，结合多模态影像特征的深入探究或可形成更有效的诊断标志物。
近期发表在Molecular Psychiatry杂志一项研究整合了血浆外泌体中miR-151a-3p的表达变化与多模态脑影像特征，探讨其在重度抑郁障碍（MDD）中的诊断及病理相关性。
本研究招募了115例未经抗抑郁治疗的MDD患者及114名性别年龄匹配健康对照，采集外周血样分离血浆外泌体，并通过透射电镜和纳米流式细胞术确认外泌体质量。采用高通量miRNA测序筛选差异表达miRNA，并用qRT-PCR验证。
利用3T MRI收集结构连接（dMRI）、功能连接（rs-fMRI）和灰质体积（sMRI）数据。将miR-151a-3p表达作为参考，采用MCCAR+jICA融合算法挖掘与其协变的多模态影像特征。基于此构建包含功能连接强度（FCS）、低频振幅（fALFF）等指标的特征集，辅以年龄性别信息，输入支持向量机模型进行MDD与健康对照的分类。
28例患者接受6个月抗抑郁治疗后，重复检测miR-151a-3p及影像指标。动物实验中，采用AAV载体在小鼠前扣带皮层区域调控miR-151a-3p表达，评估其对抑郁样行为及ACC转录组的影响。
研究结果
1. 血浆外泌体中miR-151a-3p表达降低
通过透射电镜（TEM）观察确认外泌体球形双层膜结构，纳米流式细胞仪显示直径30-150 nm分布，并检测到CD9、CD63、CD81等标志蛋白(图1)。
图1. 人类血浆外泌体的形态学及标志蛋白特征
miRNA测序发现5种差异表达miRNA，其中miR-151a-3p在MDD患者中显著下调（|log2FC|>2，Q<0.001）（图2D，E）。qRT-PCR验证70例MDD与71例HC样本中miR-151a-3p表达显著降低（P<0.001）（图2F）。
图2. miR-151a-3p在MDD血浆外泌体中的差异表达
2. miR-151a-3p与多模态MRI特征的协变关系
多模态融合算法识别与miR-151a-3p表达相关的联合独立成分（ICref），FCS、fALFF、SCS指标在ACC、视觉皮层和默认模式网络（DMN）等脑区呈现显著协变(图3)。低miR-151a-3p表达对应视觉皮层fALFF升高、功能连接强度降低；DMN区域则表现为功能连接增强、fALFF降低，ACC不同亚区功能指标呈现差异化改变（上胼胝体前扣带、前扣带前区和下扣带区各异）。
图3. miR-151a-3p表达与多模态MRI指标协变空间分布
3. 基于miR-151a-3p相关MRI特征的高效MDD分类
构建包含32个特征掩模及年龄性别信息的特征矩阵，在70例MDD和71例HC训练集训练SVM模型，测试集45例MDD和43例HC表现92.05%分类准确率，AUC达到0.96，灵敏度98%，特异度86%（图4）。该模型明显优于仅纳入MRI显著差异ROI的比较（准确率70.45%）。
图4. miR-151a-3p相关MRI特征SVM模型分类效果
4. 6个月抗抑郁治疗后miR-151a-3p与fMRI指标变化
28例患者随访显示10例治疗有效（HAMD下降≥50%），这些患者治疗后血浆外泌体miR-151a-3p水平显著上升，相关fALFF和功能连接指标同步向健康方向恢复（图5）。治疗无效者未见显著变化。
图5. 抗抑郁治疗响应患者治疗前后fMRI指标变化
5. 动物实验验证miR-151a-3p调控对抑郁样行为影响
- 下调ACC区miR-151a-3p小鼠表现出显著抑郁样行为（悬尾试验、强迫游泳试验的不动时间增加，糖水偏好降低）（图6，补充材料）。
- 在经历慢性不可预测应激（CUMS）模型小鼠ACC中，过表达hsa-miR-151a-3p显著缓解抑郁样行为，未影响运动能力。
- 转录组学分析提示miR-151a-3p过表达组ACC中“MAPK信号通路负调控”相关基因显著上调，提示可能通过抑制炎症反应机制发挥抗抑郁作用。
图6. 小鼠ACC区调控miR-151a-3p表达影响抑郁样行为
研究价值与意义
本研究系统整合了血浆外泌体miR-151a-3p表达与多模态神经影像数据，提出了一个结合分子与脑功能影像标志的MDD诊断模式，极大提升了分类准确率。miR-151a-3p在外周血外泌体中的表达变化，既反映了脑内病理状态，也可非侵袭性获得，具备临床转化潜力。鉴于MDD的高度异质性，单纯影像或单一分子标志常难以获得满意的生物标志物，融合多维信息的策略或可推动精准医学发展。此外，动物模型揭示的miR-151a-3p在前扣带皮层调控抑郁相关行为及分子通路，有助于阐明抑郁的发病机制，为未来设计基因治疗或精准干预提供方向。
本研究还强调了ACC及其亚区在MDD功能异常中的关键作用，特别是miR-151a-3p水平与这些脑区功能连接及局部活动的显著关联，提示神经环路和分子机制紧密耦合。治疗随访验证了miR-151a-3p及其影像指标的可塑性，支持其作为疾病监测和疗效评价的候选指标。
原始出处
Liang W, Hou L, Wang W, et al. Alterations in miR-151a-3p of plasma-derived exosomes and associated multimodal neuroimaging patterns in major depressive disorder. Molecular Psychiatry. 2025. https://doi.org/10.1038/s41380-025-03102-0