B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 占NHL病例的大多数。B-NHL患者常经历多次复发，需要接受多种抗肿瘤治疗，并可能产生耐药性。近期针对CD19和CD20的治疗策略的成功凸显了在B-NHL中识别独特分子标记物以实现精准医疗的治疗潜力，尽管免疫原性和肿瘤渗透性有限等挑战依然存在。
2025年7月5日，江苏大学屠志刚、刘晗青共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Targeting CD30L in B-cell non-Hodgkin lymphoma: novel peptide conjugates and their therapeutic potential”的研究论文。该研究利用全细胞噬菌体展示技术筛选出特异性结合B-NHL细胞的肽TG-1，并在体内外实验中进行了验证；通过质谱分析鉴定了其对应的靶CD30配体（CD30L），并通过功能分析、分子对接、生物信息学分析、敲减和拯救实验进行了验证。此外，通过探索CD30/CD30L相互作用的分子机制，探讨了TG-1的作用机制以及CD30L在B-NHL细胞中的功能性作用。此外，还表征了TG-1肽和阿霉素共功能化的金纳米粒子（AuNP），并研究了其在体内外对B-NHL细胞增殖的影响。
本研究利用全细胞噬菌体展示技术，鉴定并验证了CD30L及其高特异性结合肽TG-1作为B-NHL细胞的新靶点。TG-1与CD30L结合，通过破坏CD30-CD30L信号轴（该信号轴对B-NHL细胞存活至关重要）来抑制淋巴瘤细胞的活力。TG-1在体内外实验中均表现出对淋巴瘤细胞增殖的强效抑制作用。此外，该肽与阿霉素共功能化的金纳米粒子（AuNP）也表现出对B-NHL细胞增殖的显著抑制作用，凸显了其作为一种有前景的治疗策略的潜力。总而言之，我们的研究结果强调了CD30L作为B-NHL治疗新靶点的潜力，并展示了靶向CD30L的肽在推进B-NHL精准医疗方面的潜力，为未来的临床开发铺平了道路。
B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 约占所有NHL病例的90%，涵盖一系列具有不同临床病程和治疗反应的血液系统恶性肿瘤。B-NHL包含几种亚型，包括滤泡性淋巴瘤 (FL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL)、脾边缘区淋巴瘤 (SMZL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、伯基特淋巴瘤 (BL) 和弥漫大B细胞淋巴瘤 (DLBCL)。B-NHL的治疗选择包括烷化剂、联合化疗、化学免疫疗法、大剂量化疗后进行自体或异基因干细胞移植、放射疗法和嵌合抗原受体T细胞疗法。B-NHL患者经常经历多次复发，需要几线抗肿瘤疗法，并会产生耐药性。标准耐药性会增加患者出现副作用的风险；因此，开发更有效的治疗方法并取得突破以应对这些挑战至关重要。
近年来，B细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的治疗取得了显著进展，策略性地应用了靶向关键细胞表面蛋白的单克隆抗体 (mAB)。例如，CD19 和CD20 是B细胞特异性表面蛋白，在B细胞发育、活化和信号传导中起着至关重要的作用。除了在淋巴瘤中的诊断和亚分类价值外，它们已成为各种免疫疗法的关键治疗靶点，包括裸抗体、抗体-药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体。CD20 在大多数成熟B细胞肿瘤中普遍存在，仍然是利妥昔单抗、奥法木单抗和奥比妥珠单抗等药物的主要靶点。值得注意的是，抗CD20 mAB 提高了B-NHL患者的生存率，凸显了CD20 靶向治疗的有效性。同样，CD19靶向疗法，包括FDA/NMPA批准的CAR-T疗法，例如Tisagenlecleucel和axicabtageneCiloleucel，已通过展示较高的总体缓解率，改变了复发/难治性B-NHL亚型的治疗方案。此外，将抗CD19单克隆抗体与强效细胞毒素连接在一起的Lonca等ADC已获得加速审批，用于治疗特定的疑难B-NHL病例。此外，像odronextamab这样的双特异性抗体，既靶向T细胞上的CD3，又靶向肿瘤细胞上的CD20或CD19，已在接受大量治疗的患者中显示出显著的疗效和可控的毒性。上述药物凸显了针对B-NHL中独特分子标记物进行精准医疗的治疗潜力，尽管免疫原性和肿瘤穿透能力有限等挑战仍然存在。
我们发现CD30L是B-NHL细胞的一个新分子靶点。CD30L/TNFSF8（肿瘤坏死因子配体超家族成员8）或CD153，是一种来自TNFSF家族的26-40 kD II型膜糖蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过表达，包括BL、FL、DLBCL和急性髓系白血病。迄今为止，CD30L/TNFSF8尚未在B-NHL细胞中被靶向，因此该蛋白的发现对该类疾病的靶向治疗具有潜在重要意义。我们的研究不仅验证了CD30L作为B-NHL细胞的治疗靶点，还提出了一种新型靶向肽，旨在规避单克隆抗体（mAb）相关的挑战，例如其高免疫原性和有限的肿瘤穿透性。相比之下，靶向肽在肿瘤靶向治疗方面具有多种优势，包括低免疫原性、高特异性和高亲和力、局部治疗带来的副作用减少以及快速内化。
本研究通过全细胞噬菌体展示技术成功鉴定出CD30L是一种多功能、特异性靶向B-NHL细胞表面的分子。CD30与CD30L之间的相互作用介导逆向信号转导，激活非经典NF-κB信号通路，从而显著影响B-NHL细胞的存活。与CD30L结合的靶向肽会破坏这种关键的相互作用，导致淋巴瘤细胞活力下降。此外，我们还设计了多种利用CD30L靶向肽的治疗策略，包括与D-(KLAKLAK)2偶联、金纳米粒子(AuNPs)或与阿霉素(DOX)共功能化，这些策略均已在体外和体内实验中显示出对B-NHL的显著特异性和对淋巴瘤细胞增殖的强效抑制作用。这些结果强调了以肽或其结合物为靶点的 CD30L 作为 B-NHL 新型治疗策略的潜力，预示着推进以 CD30L 为靶点的 B-NHL 治疗的良好前景。
图1 体外和体内分析TG-1对B-NHL细胞的特异性（图源自Molecular Cancer）
原文链接：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02393-9