自2021年欧洲血液学协会 (EHA) 与欧洲肿瘤内科学会合作制定冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM) 和多发性骨髓瘤 (MM) 患者治疗临床实践指南以来，该领域发生了较大的变化。例如，开发了一种新型国际分期系统 (R2-ISS)，也有一些预后因素正在进入临床实践（如微小残留病、循环浆细胞和通过质谱法评估的单克隆蛋白）。因此，来自 EHA 和欧洲骨髓瘤网络（EMN）的多学科专家小组更新了之前的指南，为日常临床实践生成了治疗原则。该指南近日发表于《nature reviews clinical oncology》。

诊断和分期

2021年EHA指南发布以来，MM和SMM的诊断标准保持不变。应使用推荐的检测方法进行诊断。

2022年由欧洲骨髓瘤网络（EMN）提出的国际分期系统第二次修订版（R2-ISS）正被越来越多地使用。该分期系统基于四个预后标志物，结合血清生物标志物和染色体异常。其开创性研究中，根据总评分将患者分为四个风险组：低危（占患者19.2%）、低中危（30.8%）、中高危（41.2%）和高危（8.8%）。这些风险组的中位总生存期（OS）分别为未达到、109.2个月、68.5个月和37.9个月，中位无进展生存期（PFS）分别为68个月、45.5个月、30.2个月和19.9个月。

近期IMS–IMWG发布了新的高危骨髓瘤标准（共识基因分期，CGS）。

循环浆细胞（CPCs）、质谱法评估M蛋白（例如定量免疫沉淀[QIP] MS、克隆型肽 MS）和基因表达分析等技术可能改变MM的常规管理，但很多还未广泛用于临床。

疗效评估

骨髓MRD阴性（<10^-5）是强预后指标，持续MRD阴性≥12个月与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）改善相关。本指南使用的MRD阴性cut-off值为10⁻⁶。FDA推荐MRD阴性作为临床试验终点。但MRD驱动治疗决策仍在探索中，包括MRD阴性患者是否停止维持治疗，MRD阳性患者（尤其是高危患者）是否需要改变治疗。此外，少量研究支持移植后来那度胺维持治疗维持3年MRD阴性的患者停止维持治疗，但还需随机研究证实。

PET-CT和弥散加权MRI（DWI MRI）是评估MRD的补充手段。新型免疫-PET 方法也在开发中，例如CD38靶向免疫PET能够在生化进展但[18F]氟脱氧葡萄糖PET–CT扫描结果为阴性的患者中检测到超过100个骨髓瘤病灶。这些技术并不广泛可用，在临床研究中尚未与功能性 MRI 甚至PET–CT进行比较；但是其价值可能在未来得到证实。

建议

• PET–CT和DWI MRI均是骨髓MRD评估的补充手段 [专家共识；V，B]。

• 尿液检测并非用于评估疗效或随访期间的强制性检查，但在诊断时以及每次复发时应进行，以排除其他病理情况（例如轻链淀粉样变性或游离轻链沉积病） [III，C]。

冒烟型骨髓瘤

建议

• 低危或中危SMM患者应分别每6个月或每3–6个月评估一次其进展为MM的风险 [I，B]；风险评估应使用国际骨髓瘤工作组（IMWG）的分类模型进行。

• 尽管在本文撰写时监管机构的批准仍在等待中，但对于高危SMM患者，可以考虑使用达雷妥尤单抗单药治疗3年 [I，A]。

新诊断多发性骨髓瘤的治疗 

建议

• 对于年龄小于70岁且无合并症的患者，推荐进行诱导治疗，随后进行大剂量美法仑（HDM）和自体干细胞移植（ASCT） [I，A]。

• 关于ASCT前的诱导治疗，DaraVRd和IsaVRd在四药联合方案中提供了迄今为止最佳的风险-效益比，并推荐作为新的标准治疗（SOC）方案 [I，A]。DaraVTd是此情境下的另一种有效选择 [I，A]，尽管尚未与DaraVRd进行直接比较。如果上述方案不可用，可以使用VRd [II，B]。对于所有诱导治疗方案，推荐进行4到6个周期。

• 应在三到四个诱导治疗周期后采集造血干细胞 [I，A]。

• HDM（200 mg/m²）是ASCT前推荐的标准预处理方案 [I，A]。

• 巩固治疗尚未被确立为ASCT后的标准治疗手段。对于仅接受四个周期DaraVRd诱导治疗的患者，应考虑进行两周期的DaraVRd巩固治疗 [I，B]。

• 对于具有遗传学定义的高危疾病的患者 [II，B]，或接受硼替佐米、地塞米松和环磷酰胺诱导治疗的患者，串联ASCT可能是合适的选择 [I，A]。

• 来那度胺是所有MM患者ASCT后标准的维持治疗方案 [I，A]。基于PERSEUS试验的PFS结果，将达雷妥尤单抗加入来那度胺成为新的标准治疗方案 [I，A]。

• 对于不适合ASCT但国际骨髓瘤工作组（IMWG）脆弱评分（FS）小于2且年龄小于80岁的患者，可以接受两种新的标准治疗方案：IsaVRd和DaraVRd [I，A]。DaraRd是所有不适合移植患者的有价值选项，特别是对于IMWG FS评分≥1的患者 [I，A]。对于IMWG FS评分≥2的患者，应考虑采用替换地塞米松的策略（DaraR） [I，B]。如果上述提到的任何选项都不可用，可以使用DaraVMP或VRd [I，A]。

首次复发的多发性骨髓瘤

建议

• 对于接受过硼替佐米为基础的方案（不含来那度胺或抗CD38单抗）且对硼替佐米耐药的患者，推荐的治疗方案包括DaraRd、DaraKd以及IsaKd[I，A]。其他获批的方案包括KRd、IxaRd以及Elo联合Rd[I，A]。如果患者接受过来那度胺治疗，也可以使用BelaPd [I，A]。

• 对于接受过硼替佐米为基础的方案（不含来那度胺或抗CD38单抗）且对硼替佐米敏感的患者，建议优先选择DaraRd、DaraKd、IsaKd或BelaVd[I，A]。其他获批的方案包括KRd、IxaRd、EloRd、SelVd以及Kd[I级，A类]。如果患者接受过来那度胺治疗， BelaPd也是有效选择[I，A]。如果无法获得BelaVd或BelaPd，也可以使用DaraVd或PVd[专家共识；I，A]。

• 对于适合CAR-T细胞治疗且对一线来那度胺耐药、未接受过或对抗CD38单抗敏感的患者，如果可用，应选择cilta-cel[I，A]。对于来那度胺耐药的患者，其他选择包括DaraKd、IsaKd、BelaPd、BelaVd、DaraPd以及SelVd[I，A]；抗CD38单抗联合Kd或BelaPd在来那度胺耐药患者中效果最佳，是优先选择。如果无法获得BelaPd或BelaVd，也可以使用PVd或DaraVd[专家共识；I，A]。

• 对于对来那度胺和硼替佐米均耐药且未接受过或对抗CD38单抗敏感的患者，应选择cilta-cel、BelaPd、DaraKd或IsaKd[I，A]，或者DaraPd[II级，B类]。

• 对于对来那度胺和达雷妥尤单抗均耐药的患者，cilta-cel和BelaPd是首选[I，A]，因为它们是唯一在之前接受过来那度胺和达雷妥尤单抗治疗的患者中进行过测试的方案（早期复发环境中）。如果其他选择不可用，可以使用SelVd[II，C]、BelaVd[V，C]和Kd[V，C]（仅适用于对硼替佐米敏感的患者）；然而，由于几乎没有对达雷妥尤单抗耐药的患者参与这些方案的注册研究，因此该建议的证据有限或缺失[专家共识]。

• 对于无法获得新方案的患者，如果初始治疗包括ASCT后来那度胺维持治疗且初始缓解持续时间≥36个月，二线ASCT可以作为选择[专家共识；III，C]。

接受过≥2线治疗的多发性骨髓瘤

建议

• 在第三或第四线治疗中，患者可以接受之前未曾接受过的治疗，包括cilta-cel、ide-cel、BelaPd、DaraPd、IsaPd、EloPd、BelaVd [I，A] 或其他方案。

• 不推荐在CD38单抗疾病进展后再次使用抗CD38单抗进行治疗。如果该方案再治疗策略是唯一的选择，那么应该在抗CD38单抗停用≥1年后才开始 [专家共识；IV，C]。

• 对于三类难治（triple-class refractory）的MM患者，可以在第三或第四线治疗 [I，A] 以及第五线及以后 [II级，B类] 接受cilta-cel或ide-cel治疗，也可以接受特立妥单抗[II，B]、elranatamab [II，B]、linvoseltamab [II，B]、talquetamab [II，B] 或BelaPd [I，A]。如果这些患者之前未接受过自ASCT，或者ASCT后疾病进展的时间≥3年，也可以接受melflufen [I，B]。Seld也是这些患者的可行选择 [II，B]。

• 对于既三类难治又对CAR-T细胞或抗体偶联药物（ADC）耐药的MM患者，治疗选择包括talquetamab、特立妥单抗、elranatamab和linvoseltamab [II，B]，如果无其他选择，也可以使用melflufen和Seld [专家共识；V，C]。

• 对于复发/难治性MM患者，免疫治疗药物的序贯使用存在挑战；进一步的前瞻性研究将为这一重要问题提供更多见解。目前可用的数据表明，CAR-T细胞疗法可能需要在BCMA ADC或双特异性T细胞接合剂之前给予符合条件的患者 [专家共识；III，B]。双特异性T细胞衔接剂可以在CAR-T细胞治疗后立即使用，talquetamab可能是这种情况下效果更好的药物 [专家共识；V，C]。

支持治疗

骨病治疗：

• 所有在诊断时有溶骨性疾病的MM患者都应接受抗骨吸收药物治疗，如唑来膦酸或地舒单抗 [I, A]，此外还需接受针对骨髓瘤的治疗。

• 没有骨病（通过常规放射检查评估）的患者也应接受抗骨吸收药物治疗，尽管对于通过全身低剂量 CT 或 PET-CT 检查未发现骨受累的患者，其优势尚不明确 [II, B]。

• 对于 MM 治疗后达到完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）的患者，抗骨吸收药物的最佳治疗持续时间尚未确定，但至少应为 12 个月，最长可达 48 个月，之后由医生根据不良事件（如颌骨坏死或肾功能损害）自行决定 [III, B]。对于出现颌骨坏死的患者，应停用双膦酸盐或地舒单抗，如果该不良事件缓解，则可以重新使用 [V, C]。对于未达到 VGPR 的患者，建议每月使用这些药物维持至少 4 年 [I, A]。

• 对于SMM患者，如果没有骨质疏松症，不推荐使用唑来膦酸或地舒单抗；对于同时患有骨质疏松症的MGUS或 SMM 患者，必须按照骨质疏松症管理指南使用抗骨吸收药物 [III, C]。正在接受包含地塞米松的骨髓瘤靶向治疗的 SMM 患者，应按照 MM 的建议使用抗骨吸收药物 [专家组共识；V, C]。

• 对于严重肾功能损害的患者，不推荐使用氨基双膦酸盐，因为它们通过肾脏清除。地舒单抗是合理选择，但由于存在高钙血症风险，需要谨慎使用 [III, C]。

• 地舒单抗应每 4 周持续使用一次。由于缺乏MM患者的相关数据，停用地舒单抗具有挑战性；在数据可用之前，停用地舒单抗后必须使用唑来膦酸（末次地舒单抗给药后 6-9 个月）以防止“反弹”现象 [III, B]。

• 在使用双膦酸盐或地舒单抗时，补充维生素 D 和钙是强制性的 [I, A]。

• 低剂量放疗（最高 30 Gy）可用于治疗无法控制的骨痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫 [II, A]。对于有难治性疼痛的椎体压缩性骨折患者，应考虑使用球囊椎体成形术 [II, B]。对于长骨骨折、脊髓压迫或椎体柱不稳定的患者，建议进行手术 [II, A]。

贫血和感染治疗：

• 如果排除其他贫血原因，可以使用重组人促红细胞生成素和darbepoetin α治疗骨髓瘤相关贫血（血红蛋白水平 <10g/dl）。目标是将血红蛋白水平维持在 <12g/dl，以避免血栓栓塞并发症和高血压 [II, B]。

• 如果需要治疗化疗引起的严重中性粒细胞减少症，可能需要使用粒细胞集落刺激因子 [II, B]。

• 感染发作需要立即使用广谱抗生素进行治疗 [I, A]。因此，在治疗的前 3 个月，尤其是对于正在接受来那度胺或泊马度胺治疗的患者，或者对于感染风险较高的患者（例如，有严重感染史或中性粒细胞减少症），使用左氧氟沙星进行感染预防是有用的 [I, A]。

• 推荐使用复方新诺明预防肺孢子菌感染 [I, A]，尤其是在接受抗 BCMA 免疫治疗和/或严重淋巴细胞减少症的患者中。

• 推荐接种流感疫苗、水痘-带状疱疹疫苗、SARS-CoV-2 疫苗和肺炎球菌疫苗 [II, A]。对于有频繁感染史的患者，可以考虑接种呼吸道合胞病毒疫苗 [III, C]。

• 推荐在使用蛋白酶体抑制剂、抗 CD38 单克隆抗体和 BCMA 靶向治疗的患者中使用阿昔洛韦或缬更昔洛韦预防水痘-带状疱疹病毒感染 [II, B]。不建议常规使用静脉注射免疫球蛋白进行预防，仅在 IgG 水平较低（< 400 - 500 mg）、在过去一年中至少有两次因严重感染需要住院的患者 [II, B]，以及接受 BCMA 双特异性 T 细胞衔接剂治疗的患者中使用（由于感染风险较高）[III, C]。

肾功能损害的治疗：

• 硼替佐米为基础的方案联合达雷妥尤单抗是治疗多发性骨髓瘤相关肾功能损害的基石 [I, A]。HDM至少应在治疗的第一个月使用 [II, B]。DaraVTd或DaraVCd应作为一线治疗的首选 [II, B]。如果观察到肾功能损害逆转，可以用来那度胺替换沙利度胺或环磷酰胺 [专家组共识；V, B]。该建议基于达雷妥尤单抗在严重肾功能损害患者中显示出的疗效证据 [II, B]。对于不适合ASCT的患者，可以使用DaraVCd或VMP，尽管没有关于这些方案在透析患者中的数据 [II, B]。

• 沙利度胺对肾功能损害MM患者有效且安全，无需调整剂量 [II, B]。来那度胺对轻度至中度肾功能损害的患者也有效且安全，应根据肌酐清除率进行剂量调整 [II, B]。HDM-ASCT在肾功能损害 MM 患者中是可行的；美法仑的剂量应限制在 100-140 mg/m² [III, C]。泊马度胺可以在严重肾功能损害的患者中以标准剂量给药，包括正在接受透析的患者 [II, B]。卡非佐米是肾功能损害患者的另一种选择，在肌酐清除率>15 ml/min 的患者中无需调整剂量，肾功能损害患者与无肾功能损害患者的治疗结果相似 [II, B]。伊沙佐米可以安全地与来那度胺和地塞米松联合用于肌酐清除率 ≥30 ml/min的复发难治MM 患者[II, B]。达雷妥尤单抗也可以用于严重肾功能损害的患者 [II, B]。特立妥单抗是肾功能损害（包括正在接受透析的患者）的 MM 患者的另一种选择 [III, C]。

其他治疗相关建议：

• 建议在belantamab mafodotin治疗的前四个周期的每次输注前进行眼科评估 [I, A]。治疗医生可以根据视力相关病史工具来决定是否进行下一次剂量给药或延迟给药 [II, B]。belantamab mafodotin给药的剂量延迟、剂量减少以及延长给药间隔（每 8 - 12 周一次）可以使眼部不良事件（AEs）恢复，而不会影响药物的疗效 [I, A]。

细胞因子释放综合征（CRS）：

• 1 级 CRS： 推荐支持治疗，包括使用镇痛药和退热药。如果发热持续（>3 天）且排除感染，考虑使用托珠单抗 [I, A]。

• 2 级 CRS： 给予 500 – 1000 ml 静脉液体冲击，以维持收缩压 >90 mmHg；如果发热 ≥39°C 持续，或在初始液体冲击或吸氧后低血压持续，应尽早给予托珠单抗（8 mg/kg，输注时间超过 1 小时）[II, B]。如果在第二次液体冲击和托珠单抗后低血压仍持续，应将患者转移到ICU，考虑使用低剂量升压药。如果低血压持续，尤其是抗 IL - 6 治疗后，加用地塞米松（每 6 小时静脉注射 10 mg）[专家组共识；IV, C]。

• 3 级 CRS： 考虑重症监护，给予托珠单抗，如果 24 小时内无反应，加用地塞米松，并在难治性情况下增加剂量（至每 6 小时静脉注射 20 mg）；如果 CRS 无反应，加用anakinra（每天 2 mg/kg，连续 3-5 天）；根据临床情况考虑使用etanercept [专家组共识；III, C]。

• 4 级 CRS： 患者应在ICU接受托珠单抗和大剂量甲泼尼龙（每天 1 g）治疗；如果 CRS 无反应，加用anakinra或甚至其他替代药物，如etanercept [专家组共识；III, C]。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：

• 1 级 ICANS： 密切观察，暂停口服食物、药物和液体摄入，改为静脉摄入；如果患者烦躁不安，可使用氟哌啶醇或劳拉西泮；对于高危患者，考虑早期使用地塞米松 [II, B]。如果尚未使用，开始使用非镇静性抗癫痫药物 [专家组共识；III, C]。应进行脑部磁共振成像（MRI）、腰椎穿刺、眼底检查和/或脑电图检查 [I, A]。

• 2 级 ICANS： 给予地塞米松（每 12 小时 10 mg），如果 48 小时后无改善，增加地塞米松剂量（每 6 小时 20 mg）或在 CRS 同时存在的情况下使用替代药物，如anakinra或托珠单抗 [II, B]。

• 3 级 ICANS： 开始使用地塞米松（每 6 小时 10 mg），如果 24 小时后无改善，考虑使用大剂量地塞米松（每 6 小时 20 mg）、大剂量甲泼尼龙（每天 1 - 2 g）和/或替代药物，如anakinra [专家组共识；IV, C]。如果脑脊液（CSF）压力升高，考虑使用acetazolamide [专家组共识；IV, C]。

• 4 级 ICANS： 给予地塞米松（每 6 小时 20 mg）。如果 ICANS 对地塞米松无反应，考虑使用大剂量甲泼尼龙（每 12 小时 2 mg/kg）。如果仍然无反应，考虑替代疗法，包括使用环磷酰胺或其他药物进行淋巴细胞清除 [专家组共识；IV, C]。如果脑脊液压力 >20 mmHg，通过奥马亚装置将脑脊液引流至 <20mmHg [专家组共识；V, C]。

 

参考文献

Dimopoulos, M.A., Terpos, E., Boccadoro, M. et al. EHA–EMN Evidence-Based Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up of patients with multiple myeloma. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01041-x