IgG4相关性疾病（immunoglobulin-G4 related disease，IgG4-RD）是近年来新定义的一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化的疾病，可累及全身多个部位，绝大多数患者出现血清IgG4浓度升高，受累器官组织中可见大量IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化。虽然糖皮质激素（GCs）为一线诱导缓解药，但病情复发率仍高达34%-58%，且长期应用GCs可能带来糖尿病、高血压、骨质疏松等多种不良反应，令患者难以长期依赖。亟需开发既能有效维持缓解、又可减少甚至免除GCs使用的安全治疗方案。
Thalidomide作为一种历史悠久的免疫调节药，已在多发性骨髓瘤等疾病中显示出强大的细胞因子调控能力，特别通过CRL4-CRBN泛素连接酶复合体诱导转录因子IKZF1和IKZF3降解而发挥作用。鉴于多发性骨髓瘤与IgG4-RD在淋巴浆细胞异常增生方面的相似机制，推测Thalidomide可对IgG4-RD病理过程产生积极影响，为无GCs维持治疗带来新契机。
近日，由华中科技大学同济医学院附属同济医院等六家中国顶尖风湿免疫科中心联合开展的一项多中心随机双盲临床试验，旨在评估Thalidomide作为免疫调节剂在“零糖皮质激素使用”背景下治疗IgG4-RD的疗效及安全性。结果显示，Thalidomide能大幅降低患者12个月内的病情复发率（13.8% vs. 67.8%），且副作用轻微，提示其未来有望作为类固醇营养替代和复发预防的安全有效方案。
该研究纳入60名活动期IgG4-RD患者，依据美国风湿病学会/欧洲抗风湿联盟（ACR/EULAR）及CDC标准确诊，患者未于过去6个月接受免疫调节或抑制药物治疗。采用1:1随机分组，所有患者均以标准方案用GCs诱导缓解（初始剂量0.6mg/kg/d，3个月内停药），随后继续接受口服Thalidomide（从25mg/d起，根据耐受性升至最高75mg/d）或外观相同的安慰剂。研究持续12个月，关注主要终点为病情复发率（IgG4-RD响应指数[RI]升高≥2），次要终点为缓解率和不良事件（AEs）发生率。
主要研究结果
1、基线特征
两组患者基线在性别、年龄、涉及器官数量及种类、IgG4-RD RI评分及临床分型（以“宫崎&全身型”为主）均无显著差异，保证了后续比较的可行性。
图1 患者基线及治疗方案示意图
2、疗效分析
- 12个月病情复发率：Thalidomide组显著低于安慰剂组（13.8% vs. 67.8%，P<0.001）。
- 缓解率（无GCs期间RI≤3且无复发）：Thalidomide组为75.8%，安慰剂组仅32.1%。两组均实现100%治疗反应（RI≥2改善无复发）。
- 蛋白化学指标：Thalidomide组12个月显著降低血清IgG4水平（中位数从9.89降至1.99 g/L，P<0.001），且有趋向性降低IgE及恢复补体C3水平，提示治疗有效改善免疫失衡状态。
图2 Thalidomide治疗IgG4-RD的疗效及风险−获益分析
3、复发时间及临床表型相关风险
- 复发多发生于治疗开始后6个月内，无两组复发时间显著差异。
- “宫崎&全身型”患者复发率高，尤其是未用Thalidomide者。此提示不同IgG4-RD临床表型可能对治疗响应差异较大。
- 基线涉及器官数及疾病活动度（RI、PGA评分）预测安慰剂组复发风险，Thalidomide组复发与基线IgG4水平相关，提示潜在治疗反应预测因子。
4、安全性及风险-收益分析
- 共记录49例不良事件，35名患者参与，其中45例为轻度（1级），4例为中度（2级），无严重不良事件。
- Thalidomide组发生不良事件患者占比77.5%，最常见为肢体麻木（48.3%）、头晕（27.6%）、肿胀和疲劳，均为可管理性症状。
- 风险收益分析显示，治疗所需人数（NNT）为2，诱发中度以上不良反应所需人数（NNH）为8，提示治疗效益明显优于潜在风险。
- 实验室监测无明显血细胞计数、肝肾功能异常，辅助验证12个月用药安全性。
研究价值与意义
本研究为IgG4-RD领域内首个系统评估Thalidomide作为免疫调节剂在无类固醇维持治疗中防止疾病复发的多中心随机对照试验。Thalidomide通过特异性诱导关键转录因子IKZF1/IKZF3降解，调控B、T淋巴细胞功能，精准干预病理性淋巴浆细胞增生，揭示了针对IgG4-RD病理免疫学的新靶点。
相较于传统GCs维持，Thalidomide能有效降低复发率并显著提升缓解比例，减少长期皮质类固醇依赖导致的副作用风险。此外，患者耐受性良好，不良反应大多为轻至中度，且具可控性，符合临床需求。该结果不仅拓展了IgG4-RD治疗药物选择，也为基于分子机制的精准医疗提供理论基础。
研究同时提示不同IgG4-RD临床表型的治疗差异，强调未来需深入探索分子分型与治疗反应的内在联系。尽管样本量有限，仍具有示范意义，为临床用药策略提供坚实证据和实践指导。
原始出处
Y. Chen et al. Thalidomide can effectively prevent relapse in IgG4-related disease outweighing its side effects: a multicentre, randomised, double-blinded, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):1246-1252. https://doi.org/10.1016/j.ard.2025.01.033