乌帕替尼

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗恶性血液病的有效手段，但慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是其主要并发症之一，约50%的cGVHD患者对类固醇治疗无反应，称为类固醇难治性cGVHD（SR-cGVHD），需要其他治疗选择。由于JAK/STAT信号通路在cGVHD发病机制中的关键作用，JAK抑制剂被广泛用于治疗SR-cGVHD。

JAK1/2抑制剂芦可替尼获批治疗SR-cGVHD，但其可能导致血液学毒性。如果仅JAK1阻断细胞因子信号转导而不影响JAK2，则可降低血液学细胞毒性的风险。乌帕替尼（Upadacitinib）是一种口服选择性 JAK1 抑制剂，已用于治疗多种慢性炎症性疾病，但尚无研究证实其治疗 SR-cGVHD 的临床结局和安全性。

国内三家中心开展研究，评估了乌帕替尼治疗激素难治性慢性GVHD的疗效和安全性，近日发表于《British Journal of Haematology》，通讯作者为北京大学人民医院莫晓冬教授和浙江大学医学院附属第一医院赵妍敏教授。

研究设计&结果

研究设计：该研究为单臂研究，纳入中国三家中心接受乌帕替尼治疗的SR-cGVHD患者。纳入标准包括年龄≥12岁，接受过allo-HSCT，诊断为SR-cGVHD。乌帕替尼初始剂量为15 mg每日一次，若8周无改善则增加至15 mg每日两次；可单药使用或联合其他二线药物。主要终点为治疗24周时的总缓解率（ORR），包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）；次要终点包括任何时间的ORR、器官特异性ORR、总生存率（OS）、无病生存率（DFS）、无失败生存率（FFS）、非复发死亡率（NRM）和血液学恶性肿瘤复发的累积发生率。

患者特征：共纳入32名患者，中位年龄38.5岁，男性占53%。21.9%的患者接受过≥3种二线治疗。从cGVHD发作到乌帕替尼治疗的中位时间为108.5天，乌帕替尼治疗的中位时间为42.5天。中位随访时间为678天。

疗效：24周ORR为81.3%（CR率21.9%，PR率59.4%）,任何时间ORR为84.4%（CR率21.9%，PR率62.5%）。特别是皮肤特异性ORR，24周为84.4%（CR率40.6%，PR率43.8%），任何时间为87.6%（CR率43.8%，PR率43.8%）。器官特异性反应方面，口腔、眼睛、胃肠道、肝脏、肺和其他器官的ORR分别为42.8%、41.2%、50%、45.4%、20%和0%。此外，乌帕替尼单药和联合方案的ORR相似，既往治疗类型数（<2 vs ≥3种）、既往是否接受过芦可替尼治疗和受累器官数（1-2 vs ≥3个）也不影响ORR。

安全性：感染率为18.7%（6/32），包括细菌性肺炎、真菌性肺炎和病毒性肺炎。血液学毒性发生率6.25%（2/32），包括2级中性粒细胞减少和血小板减少。其他不良事件包括痤疮、鼻咽炎、头痛和肌酸激酶水平升高。2例患者（6.25%）在治疗后发生3级不良事件。1例患者死于复发，没有患者发生非复发性死亡。

其他临床结局：1年OS、DFS和FFS分别为96.6%、83.1%和64.9%。1年复发累积发生率为16.9%。

总结

乌帕替尼作为一种选择性JAK1抑制剂，在治疗SR-cGVHD患者中显示出较高的ORR和可接受的安全性。与已批准的药物（如芦可替尼）相比，乌帕替尼的疗效相当，但可能具有更低的感染率和血液学毒性。

需要大规模的前瞻性研究来进一步验证乌帕替尼在SR-cGVHD治疗中的疗效和安全性，并探索其在特定器官受累患者中的作用。

参考文献

Niu L, Hu M, Xia Y, Lv M, Deng D, Cao L, et al. Upadacitinib, a selective JAK1 inhibitor, for the treatment of steroid refractory chronic graft-versus- host disease: A multicentre real-world study. Br J Haematol. 2025;00:1–9. https:// doi.org/10.1111/bjh.20183