CAR-T细胞疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而能够特异性识别并攻击癌细胞。这种疗法在治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤方面取得了显著成功，已有多种CAR-T产品获得FDA和EMA的批准。然而，急性髓系白血病（AML）作为一种具有高度异质性和复杂克隆进化特征的疾病，其治疗面临诸多挑战。AML患者的中位诊断年龄为68岁，通常表现为高侵袭性和高复发率，且复发/难治性AML是治疗失败的主要原因。尽管近年来在AML治疗中取得了一些进展，但目前尚无CAR-T产品获得AML的监管批准，全球正在进行的临床试验正在探索CAR-T细胞疗法在AML中的应用，但面临缺乏理想靶点、免疫抑制性微环境等挑战。

西班牙Josep Carreras白血病研究所Pablo Menéndez和Inés Zugasti等人全面回顾CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的发展历程，总结其在血液系统恶性肿瘤和实体瘤中的应用现状，并深入探讨CAR-T细胞疗法在AML中的具体挑战、正在进行的全球临床试验以及未来发展方向，为未来CAR-T细胞疗法在AML中的优化提供方向和策略。相关内容以“CAR-T cell therapy for cancer: current challenges and future directions”为题发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上。

【全文总结】

1. CAR-T细胞疗法的发展历程

文中展示了CAR-T细胞的结构，包括单链可变片段（scFv）、铰链区、跨膜区和内源信号区。CAR-T细胞疗法的发展经历了多个阶段，从最初的单信号CAR（第一代）到目前的多信号CAR（如第二代、第三代），以及更先进的第四代和第五代CAR-T细胞。这些改进旨在提高CAR-T细胞的活性、持久性和安全性。例如，第五代CAR-T细胞通过整合额外的膜受体（如IL-2受体信号）来激活JAK/STAT通路，不仅增强CAR-T细胞的活性和记忆T细胞的形成，还能重新激活并刺激更广泛的免疫系统。

图1 CAR的结构

2. CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中的应用

文中详细列出了目前FDA和EMA批准的CAR-T细胞疗法，包括针对CD19和BCMA的CAR-T产品。这些产品在治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤方面取得了显著成功。例如，Kymriah®和Yescarta®是首批获得批准的CAR-T细胞疗法，分别用于治疗儿童和年轻成人的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）和成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

3. CAR-T细胞疗法在AML中的挑战

缺乏理想靶点：AML细胞与正常造血干细胞和祖细胞（HSPCs）共享大多数表面抗原，缺乏既能有效识别AML细胞又安全的靶点。同时靶向AML细胞和HSPCs可能导致危及生命的靶向/非肿瘤毒性，如长期骨髓抑制。

免疫抑制性微环境：AML的肿瘤微环境具有免疫抑制性，影响免疫反应的效果，进一步限制了CAR-T细胞疗法的疗效。

AML的异质性：AML具有高度的克隆异质性，不同的分子和细胞遗传学异常导致疾病表现、进展和治疗反应的差异。这种异质性使得CAR-T细胞疗法的开发更加复杂。

图2 AML的CAR - T制备面临的挑战

图3 当前AML定向疗法所针对的最常见抗原的主要特征及相关临床试验

4. CAR-T细胞疗法在AML中的研究进展

当前正在进行的CAR-T细胞疗法临床试验，主要集中在CD123和CD33这两个靶点。

CD123-CAR-T细胞：CD123是AML细胞上高度表达的抗原，但其在正常造血干细胞上也有低水平表达，可能导致骨髓抑制。目前正在进行的临床试验包括使用UniCAR-T-CD123（NCT04230265）和Allo-RevCAR01-TCD123（NCT05949125）等策略，这些策略通过基因编辑技术提高CAR-T细胞的安全性和有效性。

CD33-CAR-T细胞：CD33是另一个在AML细胞上广泛表达的抗原。目前正在进行的临床试验包括使用lintuzumab-CD28/CD3ζ（NCT03971799）和PRGN-3006（NCT03927261）等策略，这些策略通过优化CAR结构和生产工艺提高CAR-T细胞的疗效和安全性。

5. 未来发展方向

多靶点策略：通过靶向多个抗原来提高CAR-T细胞疗法的特异性和有效性。例如，文中提到了双特异性CAR（如CD123/CD33 cCAR）和逻辑门控CAR（如AND、OR、NOT逻辑门）等策略，这些策略可以通过复杂的抗原表达模式来识别AML细胞，减少非肿瘤毒性。

基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术对CAR-T细胞进行改造，提高其安全性和有效性。例如，文中提到了通过基因编辑技术敲除CAR-T细胞中的PD-1等抑制性受体，以增强其抗肿瘤活性。

联合治疗策略：将CAR-T细胞疗法与其他治疗方法（如免疫检查点抑制剂、代谢调节剂、表观遗传药物等）联合使用，以克服AML的免疫抑制性微环境，增强CAR-T细胞的疗效。

图4 双特异性策略

图5 具有内在和外在特征的急性髓系白血病骨髓微环境

【全文总结】

本文总结了CAR-T细胞疗法在癌症治疗中的研究进展，特别是在AML中的挑战和未来发展方向。尽管CAR-T细胞疗法在B细胞恶性肿瘤和多发性骨髓瘤中取得了显著成功，但在AML中的应用仍面临诸多挑战。通过优化CAR结构、开发多靶点策略、利用基因编辑技术和联合治疗策略，未来有望克服这些挑战，提高CAR-T细胞疗法在AML中的疗效和安全性。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02269-w