JHO:南开大学张泉教授揭示破坏Sorcin‒PAX5蛋白互作诱导胰腺癌细胞铁死亡的新策略
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胰腺癌为恶性程度极高的实体肿瘤,其5年生存率约5-8%,且发病率和死亡率持续上升,全球范围内未见显著改善。主要病理类型为胰腺导管腺癌(PDAC),具有早期诊断难、易转移复发且对放化疗耐药等特点,成为临床治疗中的挑战。目前缺乏有效靶向药物及新型治疗策略,亟需开辟新途径。
铁死亡(ferroptosis)是一种依赖铁、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式,与传统凋亡、坏死及自噬机制不同。其调控涉及多重代谢通路,包括多不饱和脂肪酸磷脂合成与过氧化、铁代谢以及谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)及其它非GPX4抗铁死亡防御系统。铁死亡在肿瘤发生、转移以及抗药性形成中起着关键作用,成为肿瘤治疗潜在突破口。
目前已有多类铁死亡诱导剂(如Erastin、RSL3、FSP1抑制剂等)问世,但在体内疗效及临床应用上仍有限。鉴于胰腺癌高表达的ALDH1A1对肿瘤抗氧化和干细胞性质维护具有重要作用,且与治疗抵抗相关,ALDH1A1成为有潜力的治疗靶点。Sorcin作为一种钙结合蛋白,广泛参与钙稳态及多重信号通路调控,在多种肿瘤进展和多药耐药中被报道,但其作用机制尚有待深究。
近日,中国南开大学Quan Zhang课题组在Journal of Hematology & Oncology发表题为“Disruption of the sorcin‒PAX5 protein‒protein interaction induces ferroptosis by promoting the FBXL12-mediated ubiquitination of ALDH1A1 in pancreatic cancer”的原创研究。该研究系统揭示了Sorcin蛋白通过调控PAX5/FBXL12/ALDH1A1轴抑制胰腺癌细胞铁死亡的机制,攻克了胰腺癌治疗中的难题。更进一步,通过筛选天然产物库发现Celastrol能靶向Sorcin,破坏其与PAX5的结合,诱导铁死亡,提示该蛋白-蛋白相互作用为胰腺癌治疗的新靶点。研究意义重大,为抗肿瘤药物研发开辟新途径。
本研究基于TCGA及GEO数据库分析Sorcin在胰腺癌中的表达及临床相关性。细胞功能实验包括Sorcin及ALDH1A1基因敲减与过表达,检测铁死亡标志物(脂质ROS、MDA等)、肿瘤迁移、浸润能力和肿瘤干细胞特性。通过蛋白组学、共免疫沉淀(Co-IP)、染色质免疫沉淀(ChIP)、荧光素酶报告基因实验解析Sorcin调控机制。利用表面等离子共振(SPR)高通量筛选天然产物,结合细胞热稳定性检测(CETSA)、体内外结合实验验证Celastrol与Sorcin结合位点。体内利用细胞系和患者来源异种移植模型(CDX/PDX)评价药效。研究设计严谨,多角度验证发现。
研究结果
1. Sorcin高表达及其临床相关性
图1 Sorcin高表达与胰腺癌临床分期及患者生存相关
2. Sorcin促进胰腺癌细胞增殖、迁移和干性
图2 Sorcin促进胰腺癌进展相关表型
3. Sorcin抑制胰腺癌细胞铁死亡
图3 Sorcin抑制铁死亡
图4 Sorcin调控铁死亡敏感性
4. ALDH1A1在铁死亡中的功能及其调控
图5 ALDH1A1介导铁死亡调控
5. Sorcin通过非钙结合机制调控FBXL12及ALDH1A1
图6 Sorcin/FBXL12/ALDH1A1表达相关分析
6. FBXL12促进ALDH1A1泛素化降解,抑制胰腺癌进展
图7 FBXL12调控肿瘤特性
图8 FBXL12介导ALDH1A1泛素化降解
7. Sorcin通过抑制PAX5核转位调控FBXL12基因表达
图9 Sorcin调控PAX5/FBXL12轴
8. Celastrol作为新型天然铁死亡诱导剂靶向Sorcin
图10 Celastrol靶向Sorcin结合验证
9. Celastrol破坏Sorcin‒PAX5相互作用促进铁死亡
图11 Celastrol诱导铁死亡机制及功能验证
10. Celastrol体内抗肿瘤疗效
图12 Celastrol抑瘤及靶点表达改变
研究意义与展望
本研究首次阐明Sorcin蛋白作为胰腺癌铁死亡上游抑制因子的分子机制,开创了Sorcin‒PAX5‒FBXL12‒ALDH1A1轴调控铁死亡的新范式。铁死亡作为克服胰腺癌耐药性的新兴细胞死亡方式,开发针对Sorcin的药物具有重要的临床转化潜力。研究发现的天然产物Celastrol能够靶向Sorcin的关键位点Cys194,从而破坏Sorcin与PAX5的结合,激活铁死亡信号通路,显示出了宝贵的药物开发前景。
胰腺癌目前缺乏有效治疗手段,Sorcin‒PAX5相互作用作为新型药物靶点为胰腺癌特别是耐药肿瘤治疗提供了新方向。未来可通过Celastrol结构优化提高特异性和安全性,同时验证机制在其他癌种中通用性。此外,结合纳米递送系统或免疫治疗,进一步增强铁死亡诱导剂的疗效亦具应用价值。