病史摘要

患者男性，77岁，4年前无明显诱因出现血尿，小便频繁，伴排尿不尽感，伴中下腹部胀，无腹痛。遂至外院就诊。

CT：膀胱处约4cm高密度团块；

超声：膀胱右侧壁，大小5.7×3.4×4.9cm稍低回声包块；

外院病理：“膀胱新生物” 鳞状上皮乳头状增生，细胞轻度异型，不排除鳞状细胞癌或尿路上皮肿瘤鳞状上皮化生可能，建议肿瘤切除后送检。

 影像学表现

CT：

冠状面

矢状面

VR重建：

VR

多曲面重建

患者后于我院就诊，行TURBT术（经尿道膀胱肿瘤切除术）

 镜下形态

电切标本的全貌

放大看红框的区域

肿瘤细胞呈巢团状分布

可以看到角化珠

局部区域可见近基底层的细胞有反常角化

大量角化珠，且细胞呈现一定的异型性

可以看到很明显的浸润，肿瘤细胞已经侵犯到了膀胱的平滑肌

 初步诊断

具有鳞状分化的浸润性癌，需考虑鳞状细胞癌（高分化）和伴有广泛鳞状分化的尿路上皮癌，就目前送检组织内未查见肯定的尿路上皮癌成分，需待病变完全切除后进一步评价；癌组织浸润肌层组织。

后患者行全膀胱+前列腺切除术。

 大体所见

“膀胱癌根治标本”：膀胱大小8.5×6.0×4.0cm，膀胱右侧壁近膀胱三角见一菜花样肿物，大小7.0×3.0×3.0cm，右侧膀胱三角可见癌累及，切面灰红，质中。

 镜下形态

肿物的全貌：肿物呈隆起型生长

肿瘤在膀胱固有间质内呈浸润性生长

右侧是正常的尿路上皮，肿瘤内部可见角化珠

肿瘤细胞巢边界不规则

同样，这张也是不规则的瘤巢，间质内似乎可以看到瘤巢有不规则出芽，以及间质内的小细胞簇

放大看，肿瘤细胞呈现轻到中度的异型性

低倍镜下可以看到肿瘤侵犯到了肌层

肿瘤在肌层内呈浸润性生长

肌层内有很多嗜酸性粒细胞浸润

肿物浸润到了膀胱肌层的全层，紧邻膀胱周围的纤维脂肪组织

可见多核巨细胞

肿物位于膀胱固有层内，尿路上皮成分是正常的

多个视野下观察尿路上皮，其层次及极性没有明显异常

 免疫组化

肿瘤细胞：GATA 3（-）

CK20（-），右边这张图是正常尿路上皮

CK5/6弥漫强阳性

P40大部分+

Ki67约5%+

P53散在+

CK7（-）

CD44（+）

 最终诊断

“全膀胱+前列腺切除标本”：高分化鳞状细胞癌

 膀胱鳞状细胞癌

定义：

膀胱鳞状细胞癌是一种起源于尿路上皮的恶性上皮性肿瘤，在组织学上表现为单一的鳞状细胞表型。

ICD-O 编码：

8070/3

流行病学：

发病率：膀胱癌的第二大常见组织学类型；罕见，不足膀胱肿瘤的3%，约占男性膀胱肿瘤患者的1.3%，女性患者的3.4%；约占高收入国家膀胱癌的5%；

好发地区：撒哈拉以南非洲、苏丹、埃及和也门（血吸虫流行区）。

病因学：

• 在流行地区主要病因：血吸虫病（埃及血吸虫、曼氏血吸虫和日本血吸虫）

血吸虫寄生于盆腔和肠系膜静脉丛，血吸虫卵沉积在膀胱固有层和固有肌层，引起严重的炎症反应和纤维化，使患者易患膀胱鳞状细胞癌。

• 危险因素

①留置导尿管使用> 10年

②清洁间歇性自我导尿

③长期存在的膀胱结石

④吸烟：一项研究报告每天吸烟≥40支的相对危险度为6.1

⑤复发性尿路感染

⑥神经源性膀胱

⑦黏膜白斑（癌前病变）

发病机制：

• 慢性炎症伴持续黏膜损伤是鳞状细胞癌发生的重要因素。

• 发病机制：可能与炎症细胞产生的活性氧和活性氮物质有关，从而导致随后的DNA损伤。

• 有研究报道3、8、10、13和17号染色体的异常可导致鳞癌的发生，Uroplakin Ⅱ基因的低表达可能与鳞癌的发生有关

• 9p缺失和CDKN2A 肿瘤抑制基因缺失

• TERT启动子突变

• 关键作用：IL-4信号通路（血吸虫病相关）

临床表现：

• 血尿：间歇性无痛全程血尿（镜下血尿/肉眼血尿）

• 下泌尿道刺激症状（尿频、尿急、尿痛）

• 膀胱双合诊:可在部分患者的耻骨后方触及肿块

大体表现：

①可呈扁平状、不规则、结节状或溃疡性病变

②体积常较大，息肉样、实性，常充满膀胱腔

③肿物表面常有坏死物和角化碎片

④好发于膀胱侧壁和三角区

膀胱鳞状细胞癌，像尿路上皮癌一样，采用美国联合委员会的AJCC TNM系统进行病理分期

膀胱鳞状细胞癌

组织学特征：

单一的鳞状细胞癌成分

特征：存在角化珠和细胞间桥（高分化）

高分化

①境界清楚的鳞状细胞岛

②广泛角化

③细胞间桥明显

④轻度核多形性

细胞间桥

• 组织胚胎学称之为桥粒

• 细胞间形成的纽扣式的连接结构，可使一组细胞形成一个功能单位

• 存在于承受强拉力的组织中（皮肤、口腔、食管等处的复层鳞状上皮之间和心肌中）

• 主要构成单位：①钙黏蛋白（桥粒蛋白）；②附着蛋白（致密斑）；③中间纤维

低分化

①明显的核多形性

②局灶性鳞状分化

低分化鳞癌

中分化

介于高分化和低分化之间

在血吸虫感染的情况下，虫卵细胞有明显的慢性炎症背景，包括异物型巨细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润和丰富的嗜酸性粒细胞。有些虫卵可能会被钙化。

该例也有血吸虫病病史：

异物巨细胞反应

嗜酸性粒细胞浸润

钙化虫卵

必要的诊断标准：

• 一种完全由浸润性鳞状细胞癌组成的病变，其特征是明显的角化和/或存在细胞间桥；

• 排除来自其他器官的转移性或侵袭性鳞状细胞癌。

免疫组化：

阳性：CK5、CK6、CK14、桥蛋白2（Desmoglein-2）、桥蛋白3 （Desmoglein-3）和 MAC387

阴性：GATA3、FOXA1、尿蛋白2（Uroplakin-2）和尿蛋白3 （Uroplakin-3）

治疗和预后：

• 比传统的尿路上皮癌预后更差，对放疗和化疗的反应差

• 膀胱肿瘤电切术：复发率高

• 最广泛使用：根治性外科手术切除（术后5年生存率为35%-48%）
  

• 表达FGF-2通常预后较差（诱导上皮间质转化、血管生成、细胞增殖、侵袭）

鉴别诊断：

1、伴广泛鳞状分化的尿路上皮癌

• 尿路上皮癌最常见的分化形式（40%）。

• 特征性表现：鳞状分化的细胞具有细胞间桥和角化，表现为从尿路上皮形态向鳞状上皮形态转变，常与尿路上皮癌（浸润/非浸润性）以不同比例混合存在。

• 免疫组化：CK14和L1抗原可作为鳞状分化的标记物，而Uroplakins仅在尿路上皮癌中表达。基底样鳞状细胞癌成分表达CK5，不表达CK20。

• 在膀胱，鳞状细胞癌这一术语应专属于仅含有鳞状细胞成分的肿瘤

• 含有任何尿路上皮成分的肿瘤（包括尿路上皮原位癌）应归类为伴鳞状上皮分化的尿路上皮癌，同时应评估鳞状上皮的百分比并在报告中注明

浸润性尿路上皮癌伴鳞状分化（HEx20 左下角为经典型浸润性尿路上皮癌，右上角为鳞状分化区域，可见角化珠形成，间质呈促纤维增生性改变伴炎细胞浸润）

尿路上皮癌伴鳞状分化（A和B）

尿路上皮癌伴鳞状分化（A和B）

2、膀胱疣状癌

• 外生性鳞状细胞癌的一种亚型

• 多个丝状突起，衬覆分化良好的鳞状上皮，推挤性、浸润性边缘

• 临床表现：血尿、排尿困难、尿频、梗阻症状

• 病因学：最常见于血吸虫病

• EGFR和TGF-α局灶性细胞质和膜阳性，P53表达增加

• 基本诊断标准：

肉眼检查为疣状肿块

组织学：

①疣状/乳头状生长

②细胞核和结构异型性小

③浸润边界为杵状和推挤状

需检查整个病灶以排除经典的浸润性鳞癌

3、膀胱鳞状细胞乳头状瘤

• 起源于尿路上皮黏膜的良性肿瘤

• 通常发生于老年人

• 良性病变，内窥镜下切除后很少复发

• 组织学：

  ①含有纤维血管轴心的乳头状突起组成

  ②乳头表面被覆良性角化鳞状上皮

  ③鳞状细胞无结构或细胞学异型性

• 辅助检查：HPV（-）

膀胱乳头状瘤（A和B）

• 免疫组化：

肿瘤细胞P63阳性，CK7、CK20阴性

Ki67表达仅限于基底细胞

核P53通常阴性，表达EGFR蛋白

乳头状癌（A-D）

4、膀胱尖锐湿疣

• 与HPV病毒感染相关

• 女性多于男性（2:1），大多数发生于50岁以下

• 多发于膀胱颈和三角区

• 呈外生性乳头状肿块

• 典型挖空细胞：胞质丰富透亮，深染皱缩的细胞核伴核周空晕

膀胱鳞状细胞乳头状瘤、尖锐湿疣和疣状鳞癌的鉴别诊断

 总结

膀胱鳞状细胞癌

• 完全由浸润性鳞状癌组成的病变

• 高分化类型：明显的角化和细胞间桥

• 排除来自其他器官的转移性或侵袭性鳞状细胞癌

• 就诊时多已呈肌层浸润性生长、分期较高

• 对放化疗常不敏感，以手术治疗为主，预后较差

其他鳞状细胞病变

伴广泛鳞状分化的尿路上皮癌

疣状癌

鳞状细胞乳头状瘤

尖锐湿疣

参考文献及书籍： 

1.第五版WHO 男性泌尿与生殖系统肿瘤分类

2.程亮《膀胱病理学》

3.周晓军，余英豪《临床病理诊断与鉴别诊断 泌尿及男性生殖系统疾病》

4.Serretta V, Pure squamouscell carcinoma of the bladder in western countries[J].Eur Urol,2000,37:85-89.

5.徐静,徐芬,郝华等.膀胱小细胞癌伴低分化鳞癌1例[J].临床与实验病理学杂志,2019,35(05):

6.MCNIEL E A,TSICHLIS P N.Signal Transduct Target Ther,2017,2：16045-16045.