研究亮点
- 本研究首次系统评估了无化疗方案（贝林妥欧单抗联合帕纳替尼）治疗新诊断费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者的临床及分子复发预测因子。
- 发现初诊时白细胞计数（WBC）≥70×10^9/L是唯一独立显著的复发高风险因素，复发累积发生率高达53%。
- IKZF1plus基因型和早期MRD（微小残留病）动力学未能显著预测复发风险，提示该化疗免疫组合可能克服传统恶性分子指标。
传统费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）治疗方案主要是以化疗联合第一或第二代BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），并在缓解期实施异基因造血干细胞移植（alloSCT）。近年来，含贝林妥欧单抗（一种CD19/CD3双特异性T细胞重定向单抗）加TKI的化疗免疫无化疗方案，已经显示出深度分子缓解率高、生活质量优异、且持续生存率令人鼓舞的前景。特别是帕纳替尼作为第三代TKI，已显示对含T315I突变的耐药性Ph+ALL有效。尽管疗效显著，部分患者仍会复发，且复发多倾向于中枢神经系统（CNS）等骨髓外部位。此前，涉及化疗方案的研究指出IKZF1plus基因型及早期MRD阴转与预后密切相关，但在新型化疗免疫组合背景下的预后指标尚未明确。
近日，来自美国MD Anderson癌症中心等机构发表在Journal of Hematology & Oncology杂志的一项前瞻性Ⅱ期临床试验，探索了针对新诊断Ph+ALL患者，采用化疗免疫新组合方案贝林妥欧单抗联合帕纳替尼治疗后复发的分子特征及预测因素。该项研究纳入76名患者，随访中位时间29个月，3年无事件生存率达78%，总体生存率高达88%，体现出无化疗方案的良好疗效。研究深入挖掘了患者基线临床指标与分子变异，重点分析了复发模式及影响复发风险的关键因素，尤其是在去除传统化疗背景下的复发预测。
本研究为单中心、前瞻性Ⅱ期临床试验（NCT03263572），入组76名新诊断Ph+ALL患者。治疗方案为帕纳替尼（初始剂量30 mg每日口服，达到完全分子缓解后降至15 mg）联合贝林妥欧单抗（轮次调节剂量持续输注）。每位患者均接受至少12~15剂量的脑脊液化疗预防，防范CNS复发。分子检测采用部基因靶向深度测序（81基因面板）及全基因组拷贝数变异检测（SNP芯片），解析基因突变及缺失。MRD监测结合传统PCR与超高灵敏度的NGS拷贝数测序（clonoSEQ）同步进行。研究采用Fine-Gray竞争风险模型进行单变量和多变量生存分析，确定复发风险相关因素。
研究结果详解
1.治疗反应及远期生存
- 53名活动性疾病患者中，98%达完全缓解（CR或CRi）。
- 第一周期治疗完成后，59%实现完全分子缓解（CMR），终生CMR率达83%。NGS MRD阴转率更高达96%。
- 3年无事件生存（EFS）78%，总生存率（OS）88%。
- 仅13%患者发生复发（n=10），复发中50%为纯中枢神经系统或其他骨髓外复发。
2.复发患者特征分析
- 复发患者初诊时WBC明显偏高，中位124.1×10^9/L。
- 复发平均时间18个月，复发部位多样，包含骨髓、中枢神经系统及其他。
- 所有复发患者CD19表达维持高水平，提示贝林妥欧单抗靶点未丢失。
- ABL1激酶结构域突变仅部分患者发生。
3.复发风险预测因素评估
- 单变量分析显示：
- WBC≥70×10^9/L，复发风险显著升高（sHR 8.86; P=0.001）。
- 初诊时CNS受累（sHR 6.87; P=0.01）。
- VPREB1缺失（sHR 4.06; P=0.04）。
- IKZF1plus基因型与BCR::ABL1转录本类型及早期MRD检测结果未显著影响复发风险。
- 多变量分析，WBC≥70×10^9/L为唯一独立复发预测风险因子（sHR 16.29; P=0.005）。
4.累积复发发生率
- WBC≥70×10^9/L患者3年复发率高达53%，对比低白细胞组仅6%。
- VPREB1缺失患者3年复发率为52%，无缺失组仅17%。
【图1】Oncoplot 图示患者分子谱及临床特征
【图2】复发预测因素森林图（单变量和多变量分析）
【图3】分组复发累积发生率曲线（按WBC和VPREB1状态）
研究意义与展望
本研究首次系统揭示了在无化疗的贝林妥欧单抗与帕纳替尼方案中，初诊白细胞计数的高低成为Ph+ALL患者复发风险的最重要预测因子，且明显优于传统分子指标如IKZF1plus基因型和早期MRD阴转情况。高WBC患者复发多集中于CNS等骨髓外部位，推测与该治疗方案缺乏传统高强度化疗（如高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷）有关，这提示未来可通过优化预防CNS复发的策略（加强脑脊液化疗剂量，适当加入高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷）降低复发风险。此外，VPREB1缺失作为潜在高风险分子标志值得进一步研究验证。本研究提醒临床重视初诊血象指标，指导个体化治疗强度调整及预防方案设计，为Ph+ALL患者无化疗时代的精准治疗提供了新视角。
原始出处：
Short NJ, Kantarjian HM, Furudate K, et al. Molecular characterization and predictors of relapse in patients with Ph+ALL after frontline 帕纳替尼 and 贝林妥欧单抗. Journal of Hematology & Oncology (2025) 18:55. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01709-y