阿尔茨海默病（AD）诊断正向血液生物标志物转型，尤其是基于血浆磷酸化tau217的筛查，因其无创、成本较低，前景广阔。但是，临床上无痴呆认知障碍阶段诊断仍面临挑战，包括传统诊断方法局限、认知表型异质性、以及血液标志物浓度重叠与风险因素。因此，如何结合细致认知表型划分，优化基于血液标志物p-tau217的脑部淀粉样蛋白阳性预测，成为目前急需解决的临床问题。
本项发表于JAMA Neurology的前瞻性队列研究，利用法国两大全国多中心临床研究队列——MEMENTO（2011-2014年招募，5年随访）和BALTAZAR（2010-2015年招募，3年随访），共纳入969名无痴呆认知障碍患者，系统评估了血浆p-tau217在预测脑淀粉样蛋白沉积中的诊断价值及其与认知表型的关联。
研究指出，单纯凭借p-tau217血液水平预测脑蛋白沉积并不完善，必须结合详细认知表型，诸如主流阿尔茨海默病（AD）型轻度认知障碍（MCI）表现、非典型AD型MCI及主观认知障碍（SCI）等，才能显著提高预测准确率及临床适用性。数据分析表明，p-tau217血液模型的敏感性、特异性、PPV和NPV因患者认知表现不同而异，提示临床应用时需结合认知表型进行个体化解读。
本研究基于两项大型临床前瞻队列：
- MEMENTO队列：2323名无痴呆认知障碍患者，2011-2014年入组，5年随访。纳入具有血浆p-tau217和能判定Aβ状态（CSF Aβ42/40或PET）的患者。
- BALTAZAR队列：1040名患者，2010-2015年入组，3年随访，作为验证队列采用。
认知表型根据国际工作组（IWG）推荐，分为：
- SCI：主观认知主诉，无客观认知测验异常；
- cAD-MCI：典型AD表现，如海马型遗忘、后部皮质萎缩和logopenic型渐进性失语；
- uAD-MCI：非典型AD表现及其他神经退行性表型。
血浆p-tau217采用高灵敏Quanterix HD-X分析平台测定，结合年龄、性别、APOE基因型构建logistic回归预测模型，分别评估其脑内淀粉样蛋白阳性预测准确度（AUC）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）。采用既有外部切点和MEMENTO内部开发切点，验证模型临床实用性。
主要研究结果
1.基线描述与认知表型中的Amyloid阳性率
2.p-tau217血液模型预测脑Amyloid状态的诊断性能
- MEMENTO整体预测Aβ阳性的AUC为0.88（95%CI，0.85-0.91）。
- 分别按认知表型分组，AUC为：
- SCI组：0.78（95%CI，0.66-0.89）
- cAD-MCI组：0.91（95%CI，0.86-0.95）
- uAD-MCI组：0.87（95%CI，0.84-0.91）
- BALTAZAR队列验证AUC表现相似甚至稍有提升。
3. 使用外部已有切点（来自BioFINDER研究）对MEMENTO队列分析
4. 在MEMENTO开发适用于临床的双切点（灵敏度90%、特异度90%）策略，并在BALTAZAR验证
- BALTAZAR验证显示，cAD-MCI组PPV高达89.5%，NPV为93.9%；uAD-MCI组PPV为73.0%，NPV为92.0%。
5. 脑Amyloid阳性概率与3-5年认知恶化风险
- cAD-MCI患者中，随脑Amyloid阳性概率升高，痴呆发生率明显上升，最高可达5倍风险。
- uAD-MCI患者即便为Amyloid阳性，其痴呆发生率显著低于cAD-MCI组，临床进展风险较中等。
- SCI患者痴呆发生率最低，且Amyloid阳性与否对其长期结局无明显差异。
本研究系统揭示了血液p-tau217作为阿尔茨海默病核心病理标志物，在不同认知表型无痴呆患者中预测脑淀粉样蛋白沉积的性能差异，强调了临床认知表征对血液生物标记物解读的重要性。其核心价值体现在：
- 精准临床诊断辅助：通过认知表型，辅助判断血液p-tau217阳性结果的临床含义，减少误诊（尤其是在非典型及SCI患者中），优化患者管理路径。
- 筛查及诊疗经济性的提升：主流AD型MCI患者群体中，应用血液p-tau217可有效替代或优先于CSF和PET，有望降低因侵入性操作增加的医疗负担。
- 提前识别高风险人群：结合认知表型，血浆p-tau217高风险患者显示显著早期转化为痴呆的可能，利于早期干预及患者筛选参与临床试验。
- 支持临床实践指南调整：研究为已有及未来AD诊疗规范提供了实证数据基础，促进血液生物标志物与综合认知评估的联合应用。
这表明未来AD诊断应强化认知表型的系统分类，将认知神经心理学结果和血液生物标记结合，实现个体化诊疗策略。同时提醒临床医师慎用血液p-tau217筛查SCI患者，以免产生不必要的担忧和过度诊疗。
综上，此研究为血液p-tau217在诊断无痴呆认知障碍，尤其MCI患者中的推广应用，提供了重要的科学依据，有助于优化临床路径设计，促进早期、精准的阿尔茨海默病诊断。
原始出处
Bouteloup V, Villain N, Vidal JS, et al; for the MEMENTO and the BALTAZAR Study Groups. Cognitive Phenotyping and Interpretation of Alzheimer Blood Biomarkers. JAMA Neurol. 2025;82(5):506-515. doi:10.1001/jamaneurol.2025.0142
Published online April 4, 2025.