亮点总结
- 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）作为抗TROP2抗体药物偶联物，在不可切除局部晚期及转移性三阴性乳腺癌（TNBC）及HR+/HER2-乳腺癌患者中展现出良好的安全性及诱人的抗肿瘤活性。
- 经过剂量递增，确定最大耐受剂量为5.5 mg/kg，推荐扩展剂量为4 mg/kg和5 mg/kg。
- 在Ⅱ期扩展队列中，TNBC患者的客观缓解率（ORR）达到34.8%至38.9%，HR+/HER2-乳腺癌患者ORR达到31.7%，显示其潜在的临床应用前景。
近日，发表于2025年《Journal of Hematology & Oncology》的一项由Ouyang等人发起的多中心I/II期临床研究（注册号：NCT04152499）公布了抗TROP2抗体药物偶联物Sac-TMT在不可切除局部晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和疗效结果。该研究由中国四川科伦生物医药有限公司与美国默克公司联合支持，涵盖了多种类型晚期实体瘤患者，重点考察了三阴性乳腺癌及HR+/HER2-乳腺癌的治疗反应。研究验证了Sac-TMT较为良好的耐受性及显著的抗肿瘤活性，支持其在未来更大规模试验中的进一步应用。
免疫治疗已成为多种实体瘤，尤其是转移性三阴性乳腺癌的标准治疗组成部分，但仍存在显著的耐药和疾病进展问题，迫切需要新型治疗策略。TROP2是一种高表达于多种肿瘤类型表面的跨膜糖蛋白，与肿瘤增殖、迁移及不良预后密切相关，成为抗肿瘤靶点的研究热点。已有的抗TROP2 ADC，如Sacituzumab govitecan，已获批用于晚期TNBC及HR+/HER2-乳腺癌，显示出良好的疗效。Sac-TMT是新型抗TROP2 ADC，采用相同的抗体部分，搭配不同的连接子和派生自贝洛特康的拓扑异构酶I抑制剂KL610023，优化了ADC的稳定性和药理特性，有望减少毒副作用并提升治疗效果。
研究方法
本项开放标签、国际多中心临床试验包括Ⅰ期剂量探索和Ⅱ期剂量扩展两部分。
- Ⅰ期招募不可切除局部晚期或转移性实体瘤（包括但不限于乳腺癌、肺癌、胃癌等）患者，采用2 mg/kg至12 mg/kg的Sac-TMT静脉给药，每两周一次，旨在确定最大耐受剂量（MTD）及Ⅱ期推荐扩展剂量（RDE）。
- Ⅱ期专注于转移性TNBC和HR+/HER2-乳腺癌队列，根据Ⅰ期确定的RDE进行治疗，主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）及安全性分析。
研究结果
Ⅰ期剂量递增
共计30名患者接受Sac-TMT治疗，剂量组分布如下：2 mg/kg (4人)，4 mg/kg (7人)，5 mg/kg (7人)，5.5 mg/kg (5人)，6 mg/kg (7人)。
- 剂量限制性毒性（DLT）包括3级口腔炎、3级皮疹及3级荨麻疹，主要分布在4 mg/kg及以上剂量组。
- 6 mg/kg剂量组中，29%的患者出现DLT，最大耐受剂量确定为5.5 mg/kg，基于安全和毒性数据，Ⅱ期推荐剂量为4 mg/kg及5 mg/kg。
- 常见治疗相关不良事件（TRAEs）包括恶心(63%)、脱发(57%)、贫血(50%)，多数为轻/中度，治疗相关3/4级不良事件占57%，无人出现治疗相关死亡。
Ⅰ期关键药代动力学参数
Sac-TMT ADC及总抗体浓度随剂量升高呈线性增加，KL610023（payload）浓度也随剂量增加。
抗药物抗体（ADA）出现率在低剂量组较低，仅零星发生。
Ⅱ期剂量扩展（TNBC及HR+/HER2-乳腺癌）
（表1：Ⅱ期队列肿瘤反应总结）
患者治疗期间多数报告至少一例TRAE，TNBC及HR+/HER2-队列中，最常见的3/4级TRAEs为贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少。治疗中断和剂量调整均较少，极少因不良事件完全终止治疗。
研究中部分患者治疗时间与反应示意图（TNBC 4 mg/kg、5 mg/kg及HR+/HER2- 5 mg/kg）
肿瘤病灶大小变化瀑布图，显示多数患者有肿瘤缩小趋势。
存曲线Kaplan-Meier图，显示3组的PFS及OS估计情况。
本研究首次系统评估了Sac-TMT在不可切除晚期实体瘤中的安全性及初步疗效，特别是在转移性TNBC及HR+/HER2-乳腺癌中的应用。Sac-TMT利用稳定的连接子确保payload高效释放，减少非特异性毒副作用，Ⅰ期确认最大耐受剂量为5.5 mg/kg，常见毒性主要为口腔炎及皮肤反应，均可被有效管理。
2个推荐剂量（4 mg/kg与5 mg/kg）在Ⅱ期均展现出较高的ORR及较长的缓解持续时间，与目前获批的Sacituzumab govitecan疗效相仿，但显示出潜在更优的毒性谱，尤其中性粒细胞减少等血液毒性相对较低，提示新型payload的优势。
此外，HR+/HER2-乳腺癌患者组同样表现出可观的治疗反应，提供了该ADC在非三阴乳腺癌中的进一步开发依据。鉴于该项研究的受试患者普遍为预处理、高度耐药的群体，Sac-TMT的活性尤为值得关注。
当前研究局限于单臂设计及样本量有限，未来多中心、随机对照的Ⅲ期研究将更准确评估其疗效及安全优势，如OptiTROP-Breast01研究中数据显示Sac-TMT单药治疗TNBC有显著的疗效提升，预示其潜在临床价值。
梅斯小编点评
Sac-TMT作为一款结构优化的新型抗TROP2 ADC，不仅凭借创新的payload带来了更优药代学特性，且其良好耐受性和临床活性为晚期难治乳腺癌患者提供了新的选择。尤其是TNBC患者面对有限的治疗手段，该药的出现无疑为临床带来曙光。未来结合免疫疗法的联合用药研究，以及生物标志物筛选与机制探究，将推动该领域个体化治疗方案的进步，为患者带来更精准和有效的治疗管理。
原文出处
Ouyang Q, Rodon J, Liang Y, et al. Results of a phase 1/2 study of 芦康沙妥珠单抗 in patients with unresectable locally advanced or metastatic solid tumors refractory to standard therapies. J Hematol Oncol. 2025;18:61. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01705-2