人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌诊疗的关键生物标志物。本文综述了HER2的分子生物学特性、检测方法以及呈现了5个典型免疫组化和FISH的结果对比、临床意义及新兴治疗方式，重点关注了FDA近期针对HER2低表达（HER2-low）和超低表达（HER2-ultralow）亚型的最新批准进展。

本期就由加州病理科住院医师雨落轻尘为大家带来HER2/ERBB2在乳腺癌诊疗中的最新进展。

 一、HER2分子生物学基础

基因与蛋白结构

ERBB2基因：位于染色体17q12，跨度约327 kb

蛋白：跨膜酪氨酸激酶受体

功能：与EGFR/ERBB3/4形成同源/异源二聚体，激活下游通路：

• PI3K-AKT通路：细胞存活

• RAS-MAPK通路：增殖/迁移

治疗靶点

药物类型

代表药物

单克隆抗体

曲妥珠单抗、帕妥珠单抗

抗体偶联药物

德曲妥珠单抗（T-DXd）

酪氨酸激酶抑制剂

来那替尼、图卡替尼

免疫疗法

HER2特异性CAR-T细胞

 

 二、乳腺癌亚型中的临床意义

分子分型与HER2阳性率

亚型

占比

HER2状态

特征

Luminal A型

40-60%

阴性

低级别，内分泌治疗敏感

Luminal B型

20-30%

+/-

高复发风险

HER2过表达型

10-20%

阳性

侵袭性强，抗HER2治疗有效

基底样型

15-20%

阴性

三阴性，高级别

 三、组织学特异的HER2表达

 

不同亚型的异质性

1.浸润性导管癌（NST型）

• 髓样特征：通常三阴性

• 多形性癌：19% HER2阳性

• 皮脂腺分化：33.3% HER2阳性

2.浸润性小叶癌（ILC）

• 经典ILC：罕见HER2阳性（0-2%）

• 多形性ILC：可表达HER2

3.特殊亚型

亚型

HER2阳性率

特征

顶浆分泌癌

25-100%

ER/PR阴性，AR阳性

神经内分泌肿瘤

通常阴性

常ER/PR阳性

涎腺型肿瘤

三阴性

如腺样囊性癌

 四、HER2检测指南（ASCO-CAP 2023更新）

核心建议

检测指征：

• 所有新发乳腺癌必须检测

• 转移病灶需重新检测

IHC判读标准：

评分

染色模式

处理方案

0

无染色

阴性

1+

微弱/隐约可见膜染色

阴性

2+

弱-中度不完整膜染色

需ISH验证

3+

强而完整膜染色

阳性

FISH判读流程：

阳性：HER2/CEP17 ≥2.0 且 HER2拷贝数/细胞 ≥4.0

需IHC复核的临界病例：

• 第2组（比值≥2.0，拷贝数<4.0）

• 第3组（拷贝数≥6.0，比值<2.0）

IHC-FISH对照的五组范例：

1.Case 1

IHC 3+阳性; HER2/CEP17比值 >2.0；拷贝数>4.0

Case 1

2.Case 2

IHC 0-阴性, ultra-low; HER2/CEP17比值 <2.0；拷贝数<4.0

Case 2

3. Case 3

IHC 2+不确定阳性; HER2/CEP17比值 >2.0；拷贝数<4.0

Case 3

4.Case 4

IHC 2+不确定阳性; HER2/CEP17比值 <2.0；拷贝数<4.0

Case 4

5.Case 5

IHC 3+阳性; HER2/CEP17比值 >2.0；拷贝数>4.0

Case 5

 五、HER2低表达与超低表达：新进展

定义与临床价值

• HER2低表达：IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-

• HER2超低表达：≤10%肿瘤细胞呈现微弱膜染色（IHC 0但膜染色）

FDA批准药物（2025）

Fam-德曲妥珠单抗-nxki（Enhertu）：

• 适应症：不可切除/转移性HR+ HER2低表达或超低表达乳腺癌

• 伴随诊断：Ventana PATHWAY anti-HER2 (4B5)检测

临床试验证据

DESTINY-Breast04研究：

• T-DXd vs 化疗治疗HER2低表达转移性乳腺癌

• 无进展生存期：9.9 vs 5.1个月（HR=0.50; p<0.001）

• 总生存期：23.4 vs 16.8个月（HR=0.64; p=0.001）

 六、HER2分析前的重要变量：冷缺血时间（CIT）

对检测结果的影响

CIT >1小时导致组织降解：

• HER2 IHC染色强度改变

• FISH检测HER2/CEP17比值降低

最佳实践：

• 离体后≤60分钟内用10%中性福尔马林固定

CIT对生物标志物的影响

CIT时长

HER2 IHC变化

HER2 FISH比值变化

≤1小时

轻微

变异度<10%

>4小时

假阴性风险↑

比值降低0.29–0.98

 七、潜在争议

1.HER2低表达治疗获益争议：

NSABP B-47试验：早期HER2低表达乳腺癌中，曲妥珠单抗未改善生存

• 5年DFS：89.6%（化疗+曲妥珠） vs 89.2%（单纯化疗）

2.HER2超低表达的生物学意义：

1,363例患者研究显示：

• 与HER2零表达/低表达的临床病理差异（如HR状态、Ki-67）

• 无病生存期无显著差异（P>0.05）

 八、核心结论

德曲妥珠单抗的出现，为HR阳性且HER2低表达或超低表达的转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，拓展了既有治疗格局。在HER2检测方面，应根据组织学特征优先检测某些特殊亚型乳腺癌，如顶浆分泌癌和多形性癌。对于FISH检测结果接近临界值的病例，必须使用相同组织样本进行IHC复核，以确保诊断准确性。同时，分析前变量的控制同样关键，尤其是样本的冷缺血时间应控制在60分钟以内，以最大限度提升HER2检测的准确度。然而，目前HER2超低表达状态的生物学意义仍不明朗，尚需进一步研究加以阐明。临床要点提示：即便IHC评分为0，若存在轻微膜染色，也应高度警惕HER2超低表达的可能性，因为这类患者亦可能符合使用Enhertu治疗的标准。

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