导读

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）通过激活患者自身免疫系统攻击肿瘤细胞，已成为多种癌症的重要治疗手段。然而，免疫系统的过度激活可能引发免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs），累及肝脏、结肠、肺和心脏等关键器官，严重时可危及生命。尽管皮质类固醇是irAEs的一线治疗药物，但部分患者对此类药物无反应或反应不足，称为“皮质类固醇抵抗性irAEs（sr-irAEs）”。由于现有指南对sr-irAEs的管理缺乏明确推荐，且证据多来自病例报告或小样本研究，本文通过系统综述整合现有数据，旨在为临床实践提供科学依据。

本研究系统检索了PubMed数据库及ESMO、SITC、NCCN和ASCO指南，纳入所有涉及sr-irAEs（肝炎、结肠炎、肺炎、心肌炎）的病例报告、病例系列及指南建议。重点关注患者在接受ICI治疗后出现器官特异性irAEs且对皮质类固醇治疗无效的情况。通过分析文献数据，总结各器官sr-irAEs的流行病学特征、诊断流程及二线治疗策略。

（一）皮质类固醇抵抗性免疫相关肺炎（sr-肺炎）

1. 流行病学与临床特征。发生率：ICI相关肺炎在单药PD-1/PD-L1治疗中发生率为2.5%-4%，CTLA-4抑制剂治疗中约为1%，而联合治疗（PD-1+CTLA-4）时发生率升至10%。约10%-20%的肺炎患者对皮质类固醇无反应（sr-肺炎）。危险因素：肺癌患者、吸烟史、胸部放疗史、合并肺部基础疾病或使用其他肺毒性药物。临床特点：主要表现为呼吸困难、低氧血症、咳嗽、胸痛或发热。影像学可见磨玻璃影、实变或间质性病变，需与感染、肿瘤进展或肺栓塞鉴别。

2. 诊断流程。核心检查包括 高分辨率胸部CT：评估炎症范围及特征性表现（如机化性肺炎样改变）。支气管肺泡灌洗（BAL）：排除感染（如细菌、真菌、病毒），同时分析细胞成分（T细胞浸润为主）。实验室检查：炎症标志物（CRP、ESR）升高，但缺乏特异性。排除其他病因：需通过病原学检测、心脏评估（如BNP）排除非免疫因素。

3. 治疗策略与证据。一线治疗失败定义：皮质类固醇治疗48-72小时无改善或病情恶化。推荐方案：（1）霉酚酸酯（MMF）联合静脉免疫球蛋白（IVIG）：机制：MMF抑制T/B细胞增殖，IVIG通过中和自身抗体和调节免疫反应。证据：Balaji等研究显示，IVIG在7例患者中4例有效；Beattie等报道MMF单药在6例中5例有效。（2）托珠单抗（抗IL-6受体）：机制：阻断IL-6信号通路，减轻炎症风暴。证据：单中心回顾性研究（34例irAEs患者）中，79.4%患者症状改善，但肺炎病例有限。 争议药物：英夫利昔单抗（抗TNF-α）：部分病例报告有效，但Luo等研究显示有效率仅25%-33%，且可能加重肺损伤。难治性病例：可尝试环磷酰胺或体外光分离置换疗法（ECP），但证据较弱。

4. 关键注意事项。时间紧迫性：sr-肺炎进展迅速，需在72小时内升级治疗。多学科协作：呼吸科、影像科及感染科联合评估，避免误诊。慢性化风险：14%患者可能发展为慢性低度肺炎，需长期随访。

（二）皮质类固醇抵抗性免疫相关心肌炎（sr-心肌炎）

1. 流行病学与临床特征。发生率：总体发生率约1.14%，但联合ICI治疗时风险增加（如ipilimumab+nivolumab组合发生率0.27%）。致死率：高达50%，尤其是合并肌炎或重症肌无力样综合征时。临床特点：轻者无症状（仅肌钙蛋白升高），重者表现为胸痛、心力衰竭、恶性心律失常或心源性休克。

2. 诊断流程。核心检查：心脏生物标志物：肌钙蛋白、CK-MB、BNP/NT-proBNP升高。心电图：ST-T改变、传导阻滞或室性心律失常。影像学：心脏MRI：特征性表现包括晚期钆增强（LGE）提示心肌纤维化。心内膜活检：金标准，可见T细胞浸润和心肌细胞坏死。排除其他病因：冠脉造影排除缺血性心脏病。

3. 治疗策略与证据。一线治疗失败定义：皮质类固醇治疗下心脏标志物持续升高或心功能恶化。推荐方案：（1）阿巴西普（CTLA-4融合蛋白）：机制：阻断CD80/CD86与CD28结合，抑制T细胞活化。证据：Salem等研究显示，阿巴西普单药或联合治疗可显著改善生存（死亡率从60%降至3.4%）。（2）抗胸腺细胞球蛋白（ATG）联合MMF：机制：ATG清除活化T细胞，MMF抑制后续增殖。证据：病例报告显示ATG在重症患者中有效。（3）芦可替尼（JAK抑制剂）联合阿巴西普：机制：抑制JAK-STAT通路，减少促炎细胞因子。证据：前瞻性研究（30例）中，联合治疗死亡率仅3.4%。 争议药物：英夫利昔单抗：ESMO指南因心血管毒性风险不推荐，但NCCN仍列为可选。

4. 关键注意事项。早期强化治疗：重症患者需在皮质类固醇基础上直接联用二线药物（如阿巴西普+芦可替尼）。心脏专科主导：治疗决策需心脏科、免疫肿瘤科共同制定，密切监测心功能。生物标志物动态监测：肌钙蛋白、BNP水平变化可反映治疗反应。

小结：sr-肺炎：MMF+IVIG为核心方案，托珠单抗潜力待验证；需警惕英夫利昔单抗的争议。sr-心肌炎：阿巴西普及JAK抑制剂革新治疗格局，但需更多前瞻性数据支持。未来方向：探索生物标志物（如特定T细胞亚群、细胞因子谱）以个体化治疗，推动跨学科临床试验。

本综述提出三大核心建议：1. 及时升级治疗：若皮质类固醇治疗3日内无改善，需立即启动二线免疫抑制剂。2. 多学科协作：治疗决策需联合免疫肿瘤学家及器官专科专家（如肝病、消化、呼吸、心脏科），确保精准诊断与个体化治疗。3. 研究缺口：现有证据多基于低质量研究，亟需前瞻性临床试验验证MMF、IVIG等药物的疗效，并探索新型疗法（如靶向JAK/STAT通路药物）（（J Immunother Cancer. 2024 Jan 17;12(1):e007409. doi: 10.1136/jitc-2023-007409）。