ROS1基因融合是一种罕见的致癌分子改变，首次在2007年被报道。这种融合导致ROS1激酶域的持续激活，驱动下游信号传导异常，从而促进细胞的异常分化和增殖。ROS1融合在多种实体瘤中被发现，包括非小细胞肺癌（NSCLC），其发生率约为0.9%至2.6%。ROS1融合阳性的NSCLC患者通常为女性，年龄较轻，大多数为晚期诊断（III-IV期），病理类型多为腺癌，且大多数患者从不吸烟。尽管ROS1融合阳性的NSCLC患者具有独特的临床特征，但其治疗选择仍然有限。ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现显著改变了ROS1阳性NSCLC患者的临床预后。然而，随着第一代TKIs的使用，患者逐渐出现耐药性，主要原因是旁路通路的激活、获得性耐药突变（如G2032R）的产生以及脑转移的发生。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准三种ROS1 TKIs用于治疗ROS1阳性NSCLC：克唑替尼、恩曲替尼和洛普替尼。尽管这些药物在一定程度上改善了患者的生存率，但它们在克服耐药性和减少神经毒性方面的效果仍不尽如人意。他雷替尼作为一种新型的ROS1 TKI，具有口服活性、强效、中枢神经系统穿透性等特点。其设计旨在克服第一代TKIs的局限性，提供更持久的治疗效果，并减少神经毒性。因此，他雷替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性备受关注。

方法

本研究通过两项关键性II期临床试验——TRUST-I和TRUST-II，评估了他雷替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。这两项试验均为单臂、开放标签、非随机、多中心设计。TRUST-I主要在中国进行，而TRUST-II则是一项全球性研究。所有患者接受每日一次口服他雷替尼600 mg的治疗，连续21天为一个周期，直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡或撤回同意。研究的主要终点是由独立评审委员会（IRC）评估的确认客观缓解率（cORR）。次要终点包括颅内（IC）-ORR、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和安全性的评估。

研究结果

截至2024年6月7日，TRUST-I和TRUST-II试验共纳入273例患者。在TKI初治患者中（n=160），cORR为88.8%，IC-cORR为76.5%；在TKI预处理患者中（n=113），cORR为55.8%，IC-cORR为65.6%。在TKI初治患者中，中位DOR和中位PFS分别为44.2个月和45.6个月；在TKI预处理患者中，中位DOR和中位PFS分别为16.6个月和9.7个月。在携带G2032R突变的患者中，cORR为61.5%。

安全性分析

他雷替尼的安全性表现良好，大多数不良事件为轻度至中度。最常见的治疗相关不良事件包括胃肠道反应（如腹泻、恶心和呕吐）和肝功能异常（如AST和ALT升高）。这些不良事件大多为1级或2级，表明他雷替尼的耐受性较好。神经系统不良事件的发生率较低，这与他雷替尼对TrKB的选择性较高有关，可能减少了神经毒性的发生。

结论

他雷替尼在ROS1阳性NSCLC患者中表现出高缓解率和持久的疗效，具有强大的颅内活性，延长了PFS，并具有良好的安全性，神经系统不良事件的发生率较低。这些结果表明，他雷替尼有望成为ROS1阳性NSCLC患者的优选治疗方案。

原始出处

Pérol, M., Li, W., Pennell, N. A., Liu, G., Ohe, Y., De Braud, F., Nagasaka, M., Felip, E., Xiong, A., Zhang, Y., Fan, H., Wang, X., Li, S., Lai, R. K., Ran, F., Zhang, X., Chen, W., Bazhenova, L., & Zhou, C. (2025). Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. Journal of Clinical Oncology, 00(00), 1-10. doi: https://doi.org/10.1200/JCO-25-00275.