阿尔茨海默病（AD）患者认知功能衰退的速度存在巨大差异，这一直是困扰医学界的难题。虽然β淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白作为AD的标志性病理指标已被广泛应用，但它们只能解释20%-40%的认知功能障碍变异。为了破解这个谜题，科学家们对来自6个大型前瞻性AD队列研究的3，397名受试者的脑脊液蛋白质组进行了分析，意外发现突触蛋白才是认知障碍最相关的生物标志物，且独立于Aβ和tau病理。这一发现可能彻底改变我们对AD认知障碍机制的理解。

研究团队运用机器学习技术，开发出一个名为CSF YWHAG:NPTX2的突触蛋白比值指标。在已经出现Aβ沉积和tau蛋白磷酸化（A+T1+）的人群中，这个指标展现出惊人的预测能力：它能够额外解释27%的认知障碍变异（相比CSF pTau181:Aβ42指标）、11%的变异（相比tau蛋白PET成像）、以及28%的变异（相比CSF神经丝蛋白、生长相关蛋白43和神经颗粒素）。更令人振奋的是，这个指标在正常衰老过程中就会发生变化，对于常染色体显性AD突变携带者，甚至能在预估症状出现前20年就检测到异常。

在长达15年的随访研究中，CSF YWHAG:NPTX2比值展现出强大的预后价值。经过多重因素校正后，该指标每增加一个标准差，A+T1+认知正常者转化为轻度认知障碍的风险就增加3倍，而轻度认知障碍进展为痴呆的风险增加2.2倍。这意味着，医生未来可能通过简单的脑脊液检测，就能准确预测哪些AD高风险人群会出现认知衰退，哪些人则能保持认知韧性，从而为个性化干预提供关键依据。

考虑到脑脊液检测的侵入性，研究团队还开发了相应的血浆蛋白质组标志物。在对13401份样本的评估中，血浆标志物部分重现了脑脊液YWHAG:NPTX2的预测效果。这一突破性进展为未来开发无创血液检测奠定了基础，有望使AD早期筛查像常规体检一样简单便捷。研究结果也再次证实，突触功能障碍是AD痴呆的核心驱动因素，为药物研发提供了新靶点。

这项研究不仅发现了预测AD认知预后的最佳生物标志物，更开创性地展示了血浆蛋白质组学替代脑脊液检测的可能性。随着这项技术的完善，我们有望建立起覆盖AD全病程的精准预测体系，从症状出现前20年就开始监测高风险人群，为早期干预赢得宝贵时间窗口。或许在不久的将来，基于这项发现的检测方法将成为临床常规，帮助更多人远离AD的威胁。

原始出处：

Oh, H.SH., Urey, D.Y., Karlsson, L. et al. A cerebrospinal fluid synaptic protein biomarker for prediction of cognitive resilience versus decline in Alzheimer’s disease. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03565-2