继发性急性髓系白血病（sAML）是急性髓系白血病（AML）的一个亚型，通常起源于先前的血液系统疾病或先前的化疗和放疗。sAML 占所有 AML 案例的 25% 至 35%，随着年龄的增长，发病率逐渐上升。sAML 的发生可能与先前恶性肿瘤的生存率提高、化疗使用增加以及骨髓恶性肿瘤报告的改进有关。sAML 患者通常伴有不良的遗传特征，如 TP53 突变，这些特征与髓系恶性肿瘤的不良预后相关。与原发性 AML 相比，sAML 不论年龄大小，均与不利的预后相关，给临床治疗带来了独特的挑战。维奈克拉是一种新型的 BH3 模拟化合物，高度选择性地针对 BCL2。维奈克拉与去甲基化剂阿扎胞苷的组合已被美国 FDA 和欧洲药品管理局批准，被认为是治疗新诊断的老年（≥75 岁）AML 患者或不耐受强化治疗患者的新的标准治疗方案。

方法

本研究是一项事后综合分析，评估了维奈克拉与阿扎胞苷组合在未经治疗的 sAML 患者中的疗效和安全性。研究数据来自两项随机临床试验：VIALE-A（NCT02993523）和 M15-358 Ib 期试验（NCT02203773）。研究对象为不适合强化化疗的未经治疗的 AML 患者，包括继发性 AML（tAML）和先前的骨髓增生异常综合征或慢性粒单核细胞白血病（A-MDS/CMML）。研究中排除了接受过非 400 mg 剂量维奈克拉的患者、有骨髓增殖性肿瘤病史的患者、有良好风险细胞遗传学特征的患者以及之前暴露于去甲基化剂的患者。患者接受维奈克拉（400 mg 口服，第 1-28 天）+阿扎胞苷（75 mg/m²，每 28 天周期的第 1-7 天）或阿扎胞苷单药治疗（75 mg/m²，每 28 天周期的第 1-7 天）。主要终点包括完全缓解（CR）+ 完全缓解伴不完全计数恢复（CRi）、完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

在 tAML 组中，接受维奈克拉+阿扎胞苷的患者中有 32% 达到 CR（10/31），而接受阿扎胞苷单药治疗的患者中仅有 11% 达到 CR（1/9）。在 A-MDS/CMML 亚组中，维奈克拉+阿扎胞苷治疗后的 CR 率为 36%（21/59），而阿扎胞苷单药治疗为 12%（3/26）。在所有 sAML 患者中，维奈克拉+阿扎胞苷组的 CR+CRi 率为 64.4%，而阿扎胞苷单药治疗为 25.7%。维奈克拉+阿扎胞苷组的总缓解持续时间为 21.0 个月，而阿扎胞苷单药治疗为 5.8 个月。在 tAML 和 A-MDS/CMML 患者中，维奈克拉+阿扎胞苷组的中位 OS 分别为 16.4 个月和 14.2 个月，均优于阿扎胞苷单药治疗的 11.3 个月和 10.1 个月。在细胞遗传学风险中等和不良的亚组中，维奈克拉+阿扎胞苷的缓解率分别为 75% 和 51.4%，而阿扎胞苷单药治疗分别为 31.3% 和 21.1%。携带 FLT3、IDH1/2 和 TP53 突变的患者在接受维奈克拉+阿扎胞苷后的缓解率分别为 77.8%、76.2% 和 53.8%，高于阿扎胞苷单药治疗。

安全性

在维奈克拉+阿扎胞苷组中，96.7% 的 sAML 患者发生了任何级别的≥3 级不良事件，最常见的包括发热性中性粒细胞减少症（40%）、血小板减少症（37.8%）、中性粒细胞减少症（36.7%）、肺炎（28.9%）和贫血（24.4%）。在阿扎胞苷单药治疗组中，所有患者（100%）发生了任何级别的≥3 级不良事件，最常见的包括发热性中性粒细胞减少症（11.4%）、血小板减少症（57.1%）、中性粒细胞减少症（31.4%）、肺炎（34.3%）和贫血（14.3%）。两组之间的严重不良事件发生率分别为 81.1% 和 71.4%。

结论

本研究结果表明，维奈克拉与阿扎胞苷的组合在未经治疗的 sAML 患者中显示出较高的缓解率和改善的中位 OS，优于阿扎胞苷单药治疗。这种组合在治疗不适合强化化疗的老年或伴有并发症的 AML 患者中具有重要的临床意义。尽管如此，TP53 突变患者的预后仍然较差，这表明需要进一步的研究来优化这些高风险患者的治疗策略。

原始出处

Pullarkat, V., Pratz, K.W., Döhner, H. et al. Venetoclax and azacitidine in untreated patients with therapy-related acute myeloid leukemia, antecedent myelodysplastic syndromes or chronic myelomonocytic leukemia. Blood Cancer J. 15, 49 (2025).