编者按：2025年3月23日，中国抗癌协会主办的CACA前沿播第5期线上学术会议成功闭幕。北京大学肿瘤医院沈琳教授及其团队分享了在JAMA发表的《舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期胃癌（First-line Sugemalimab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric Cancer）》研究。该研究也是首个基于精准人群筛选的胃癌免疫治疗Ⅲ期临床研究，由北京大学肿瘤医院牵头，联合全国50余家中心共同完成，相关适应证已于去年获批。会议上，沈琳教授从四个方面详细阐述了该研究的研发背景及相关思考。【医悦汇】特别整理，以供交流！
在全球范围内，胃癌是第五大高发肿瘤，而在亚洲尤其是中国，其发病率更是居高不下。根据2022年全球流行病学数据，中国胃癌发病率占全球的37%，但这一数据来源于2020年之前的统计，目前实际占比可能高达40%。由于中国胃癌早筛措施不如日本和韩国完善，多数患者确诊时已处于进展期或晚期。
胃癌的发病特征受遗传背景和地域因素影响，不同地区存在明显差异。中国胃癌的特点包括：分期相对较晚、肿瘤负荷较大、远端胃癌更为常见（与西方国家的近端胃癌多见形成对比），且幽门螺杆菌感染是主要病因之一。
对于局部进展期胃癌的治疗，欧洲常用的术前术后三药联合治疗模式在中国及亚洲地区难以实施，因为患者耐受性较差。美国术后复发转移风险较高，术后放化疗是常见模式；日本和韩国则倾向于术后单药或Xelox双药治疗。中国以往主要参考日韩模式，但2012年的RESOLVE研究确立了中国胃癌术前术后两药联合治疗的国家标准，并对亚洲乃至全球治疗模式产生深远影响。然而，目前全球在晚期及局部进展期胃癌治疗上仍未形成统一标准。
近年来，亚洲研究在胃癌领域发挥着引领作用。尽管中国胃癌早诊率不如日韩，但在胃癌综合治疗方面具有显著优势，5年生存率远超欧美10%~15%。
PD-1单抗在晚期胃癌一线治疗中的主要研究
在设计GEMSTONE-303研究前，胃癌一线化疗联合免疫治疗的模式已由多项随机对照研究确立。当时，国内的ORIENT-16和RATIONALE-305研究尚未完成，而国际上CheckMate-649研究已结束。因当时PD-L1表达与疗效的相关性尚不明确，CheckMate-649研究纳入全人群，未考虑PD-L1表达水平。尽管该研究设计了分层分析（PD-L1表达水平≥1%、≥5%或≥10%），但各研究入组标准和设计不同，导致结果各异。
从整体数据来看，全人群的无进展生存期（PFS）延长约1~1.5个月，总生存期（OS）延长约1.4~2.9个月，这一结果对非选择性人群而言并不理想。
CheckMate-649研究结果显示，PD-L1 联合阳性评分（CPS）＜5和≥5的人群获益存在显著差异。PD-L1 CPS＜5的人群风险比（HR）为0.94，与对照组相比差异并不明显；PD-L1 CPS≥5的人群虽有一定获益，但结论仅为基于亚组分析。信迪利单抗联合化疗的ORIENT-15研究亦发现PD-L1 CPS＜5的人群获益不明显。帕博利珠单抗研究显示PD-L1 CPS＜10的人群获益不显著。CheckMate-649、KEYNOTE-062、KEYNOTE-590研究的荟萃分析也提示CPS低表达人群获益不佳。从这些临床研究结果来看，要指导临床实践，还需进一步亚组分析，以精准确定真正能从治疗中获益的患者群体。
影响临床疗效的因素分析
2024年9月26日，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议上，专家们讨论了PD-1类药物在PD-L1不表达或低表达人群中的应用。会议重点关注了已获批用于HER2阴性、不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的纳武利尤单抗（基于CheckMate-649研究）、帕博利珠单抗（基于KEYNOTE-859研究），以及拟申请相同适应证的替雷利珠单抗（基于RATIONALE-305研究）。
分析发现，PD-L1表达＜10的人群与PD-L1不表达人群的生存曲线几乎重叠，风险比（HR）值大于0.9，表明两组之间几乎没有差异。因此，在9月的讨论后，FDA决定不再批准PD-1抑制剂用于PD-L1表达＜1的患者人群。然而，这一决策被认为相对保守，因为对于PD-L1表达＜5的人群，FDA并未进行进一步的区分和调整，显示出决策相对滞后于临床研究的进展。
PD-1与PD-L1抑制剂的作用机制差异
在临床实践中，还会遇到了一个棘手的问题。PD-1单抗能够同时作用于PD-L1和PD-L2，这固然可以阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，但同时也阻断了T细胞表面PD-1与其他免疫细胞表面PD-L1/L2的结合，从而增加了免疫反应的风险。在临床上，部分患者无法耐受PD-1单抗。由于PD-L1和PD-L2的生理功能并不完全相同，对于这部分无法耐受的患者，该如何合理使用PD-1单抗，目前仍缺乏明确的指导方案。
在一些回顾性研究中，也可以看到PD-L1单抗相较于PD-1单抗，在安全性方面具有显著优势。具体而言，PD-L1单抗的副作用更少，不仅在非小细胞肺癌和肾癌等常见肿瘤的治疗中表现出良好的耐受性，尤其在胃癌治疗领域，这种差异更为明显。
舒格利单抗是一种靶向PD-L1的全长全人源化IgG4单克隆抗体，通过选择性阻断PD-L1/PD-1通路（不阻断PD-L2）发挥作用。它主要通过与表达PD-L1的肿瘤细胞和巨噬细胞交联，发挥抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）来杀伤肿瘤细胞。在GEMSTONE-101 Ⅰ期研究中，舒格利单抗在多个实体瘤队列中均显示出显著的抗肿瘤效应。
在胃/胃食管结合部腺癌（N=29）中，舒格利单抗的客观有效率（ORR）为62.1%，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月，中位总生存期（OS）为17个月。此外，舒格利单抗联合化疗在胆管癌、肝癌、微卫星高度不稳定（MSI-H）等多种实体瘤中也展现出卓越的抗肿瘤效果。
特别是在CPS≥5的人群中，舒格利单抗的疗效更为显著。截至研究文章发表时，该人群的持续缓解时间（DoR）仍未达到中位值，中位PFS已超过1年。相比之下，非选择人群或CPS<5的人群，其PFS仅为CPS≥5人群的一半。
GEMSTONE-303：精准筛选人群，临床研究设计考量
近年来，临床研究的统计学设计愈发复杂，尤其体现在多共同终点设置和多重α值分配上。以KEYNOTE-062研究为例，这是首个胃癌领域的免疫治疗临床研究，但未能成功，可能与其复杂统计学设计有关。该研究设3组、4个共同终点，包含非劣效和优效设计。在优效设计中，CPS≥10人群要求OS≥10个月，CPS≥1人群要求OS≥1个月，还有针对PFS≥1人群的终点。尽管未传递α值，但若预设终点均未达到，研究即失败。
这一失败为后续研究提供了宝贵经验。后续简化统计学分析的重复研究最终取得成功。教训在于，不应过度追求统计学设计的“完美主义”，而忽视临床研究的简单化和临床价值。复杂设计虽理论上精确，但可能降低研究可行性和临床价值，增加失败风险。
基于上述基础，结合对PD-L1临床未满足需求的认识和失败研究的经验，GEMSTONE-303研究决定回归临床需求本身。在胃癌一线患者中，选择针对PD-L1表达水平≥5人群进行简单且具明确临床意义的研究设计，旨在避免复杂设计弊端，直接满足临床需求，提高研究成功率和临床应用价值。
该研究设计简洁明了，基于标准治疗方案联合PD-L1单抗舒格利单抗，仅纳入400多例患者。由于设定的α值和预计生存期差异较大，研究仅设定了两个终点：PFS和OS，设计清晰高效。
研究结果为阳性，将回答以下几个关键问题：
1. 前瞻性选择人群的优势：在前瞻性选择PD-L1表达≥5的人群中，免疫治疗是否比回顾性研究中分析的人群获益更明显。这关乎免疫治疗在特定人群中的有效性。
2. PD-L1在胃癌一线治疗中的独特作用：在国际上尚无PD-L1单抗在胃癌一线治疗中开展类似研究的情况下，舒格利单抗是否能实现其理论基础和临床前研究结果，即PD-L1单抗在胃癌一线治疗中是否具有独特且显著的疗效。
一旦这两个问题得到解答，研究将实现其重大目标，满足临床需求。从研究设计角度看，这是一个明确的“是”或“否”的问题，答案简洁明了。
3.胃癌本身具有很强的异质性。PD-L1表达≥5的前瞻性研究能否证明，在免疫治疗的回顾性研究中分析的人群获益是否明显大于全人群。
4.在前瞻性优效设计不那么复杂、样本量较小时，疗效差异是否特别明显。本研究是一个简单明了、样本量精确且合适的小样本设计，因此研究结果的回答将是特别确切的，也将成为高级别的循证医学证据。