【摘要】
目的 探讨来曲唑诱导排卵的夫精宫腔内人工授精（IUI）周期中，血清雌二醇（E2）峰值水平与活产率的关系。
方法 回顾性分析2014年1月1日至2023年3月31日期间，在西北妇女儿童医院生殖中心进行的1 847个符合纳入标准的来曲唑诱导排卵的夫精IUI周期，根据排卵诱导周期中监测到的血清E2峰值水平分为5组：A组（150 pmol/L＜E2≤260 pmol/L，n=25）、B组（260 pmol/L＜E2≤370 pmol/L，n=76）、C组（370 pmol/L＜E2≤733 pmol/L，n=681）、D组（733 pmol/L＜E2≤1 103 pmol/L，n=630）和E组（E2＞1 103 pmol/L，n=435），比较各组间的活产率、临床妊娠率及早期流产率，并在调整了患者年龄、体质量指数（BMI）等可能影响IUI活产率的因素后，使用多因素Logistic回归模型分析血清E2峰值对IUI活产率的影响。
结果 所有E2峰值组IUI周期均有妊娠发生。A组的临床妊娠率和活产率最低为4.00%，而其他4组的临床妊娠率及活产率则相对稳定，分别在18.36%~20.46%及15.12%~15.87%之间波动，但各组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。多因素Logistic回归分析表明，B~E组的IUI活产率大约是A组的4倍[OR=4.28~4.82，P=0.127~0.171]。
结论 在使用来曲唑诱导排卵进行夫精IUI治疗的过程中，较低的血清E2峰值水平可能与较低的活产率相关。
近年来，来曲唑常用于不明原因性不孕症患者的诱导排卵（ovulation induction，OI）治疗，且已经成为多囊卵巢综合征患者促排卵的一线治疗药物。来曲唑作为芳香化酶抑制剂，通过抑制雌二醇（E2）的产生，减弱了雌激素对下丘脑垂体的负反馈，达到诱导卵泡生长的作用。雌激素有促进子宫内膜生长、增加宫颈粘液的分泌并调节输卵管和子宫收缩的功能，因此雌激素水平的下降可能影响妊娠结局。本研究回顾性分析夫精人工授精患者来曲唑促排卵后血清E2峰值水平与活产率的关系，旨在为患者提供更高质量的宫腔内人工授精（IUI）助孕指导，为不孕症患者个性化治疗提供参考。
资料与方法
一、研究对象及分组
回顾性分析2014年1月1日至2023年3月31日之间在西北妇女儿童医院生殖中心应用来曲唑诱导排卵的夫精IUI助孕的患者。
纳入标准：年龄≤40岁；至少一侧输卵管完全通畅；夫精IUI周期，男方一次射精活动的精子总数至少＞10×106个。排除标准：年龄＞40岁；治疗中给予外源性雌激素补充。
本研究经我院医学伦理委员会审批通过（批准号2023003）。
纳入符合标准的1 847个夫精IUI周期。根据IUI助孕周期内监测到的E2峰值水平，将患者分为5组：A组（150＜E2≤260 pmol/L，25个周期）、B组（260＜E2≤370 pmol/L，76个周期、C组（370＜E2≤733 pmol/L，681个周期）、D组（733＜E2≤1103 pmol/L，630个周期）和E组（E2＞1 103 pmol/L，435个周期）。
二、诊疗回顾
1.诱导排卵方案：月经第3~5天进行阴道超声检查，如果卵巢内无直径＞10 mm囊肿，则开始口服来曲唑2.5~5.0 mg/d（芙瑞；江苏恒瑞医药）共5 d，5 d后来院复查B超。根据女方卵泡生长情况，每1~4 d复查B超。当卵泡直径＞14 mm时每天测尿排卵试纸，当至少有1个卵泡平均直径≥18 mm时或检测到尿LH阳性时，查血清E2、LH、孕酮水平，根据监测到的E2峰值分组。当卵泡直径≥18 mm时，肌肉注射HCG（珠海丽珠医药）10 000 U，注射HCG后24~36 h进行IUI。如至少1枚优势卵泡直径＞14 mm且LH升高≥35 U/L，则在LH达峰值后24~36 h安排IUI。
2.精液处理及IUI：按照世界卫生组织（WHO）第5版《人类精液检验与处理实验室手册》标准对所有精液进行分析及处理。女方膀胱截石位，温生理盐水擦洗会阴、阴道及宫颈，用人工授精管吸取处理后的精子悬液注入宫腔。
3.黄体支持：行IUI的患者排卵后次日开始口服地屈孕酮（达芙通；雅培，荷兰）20 mg/d，共14 d。
三、观察指标
患者一般资料，包括年龄、体质量指数（BMI）、基础激素水平、基础卵泡数；诱导排卵及IUI相关资料，包括E2峰值、最大卵泡直径、IUI日内膜厚度；妊娠结局，包括临床妊娠率（临床妊娠周期数/IUI总周期数）、流产率（流产周期数/临床妊娠周期数）、活产率（活产周期数/IUI总周期数）。
临床妊娠是指B超检查发现妊娠囊（包括宫内孕及异位妊娠）；流产是指妊娠不足28周、胎儿体重不足1 000 g而终止妊娠；活产是指孕28周及以后出生或胎儿体重达1 000 g，且娩出后具有生命现象的胎儿。
四、统计学方法
应用SPSS 24.0统计学软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（
）表示，组间比较用方差分析；计数资料以例数（百分率）[n(%)]表示，组间比较用χ2检验及Fisher’s精确检验；采用Logistic回归方法分析雌激素峰值对各组活产率的影响。以P＜0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、各组患者一般情况比较
本研究共纳入符合标准的1 847个来曲唑诱导排卵的夫精IUI周期，并根据IUI助孕周期内监测到的E2峰值水平分为A组（150＜E2≤260 pmol/L）、B组（260＜E2≤370 pmol/L）、C组（370＜E2≤733 pmol/L）、D组（733＜E2≤1103 pmol/L）和E组（E2＞1 103 pmol/L）。
1 847个周期中E2峰值≤260 pmol/L者占1.35%（25/1 847），E2峰值≤370 pmol/L者占5.47%（101/1 847）。各组间患者年龄、IUI日子宫内膜厚度、最大卵泡直径差异均无统计学意义（P＞0.05）；组间BMI比较有统计学差异，其中E组最低（P＜0.05）（表1）。
（表1）
二、各组患者妊娠结局比较
1847个IUI周期中284个周期有活产，平均每IUI周期的活产率为15.38%。A组IUI临床妊娠率及活产率为4.00%，低于其他4组，但差异无统计学意义（P＞0.05）；各组之间的流产率差异亦无统计学意义（P＞0.05）（表2）。
（表2）
三、来曲唑促排卵IUI周期中不同E2峰值各组活产率的多因素Logistic回归分析
在调整年龄、BMI、子宫内膜厚度及最大卵泡直径对活产的影响后，经多因素Logistic回归分析显示来曲唑促排卵后E2峰值＞260 pmol/L各组（B组~E组）的IUI活产率约是A组（150＜E2≤260 pmol/L）的4倍（表3）。
（表3）
讨 论
本研究在控制了年龄、BMI、子宫内膜厚度和最大卵泡直径等混杂因素后，发现在接受来曲唑诱导排卵的夫精IUI周期中，雌激素峰值超过260 pmol/L的组别（B~E组）的活产率是雌激素峰值小于260 pmol/L组（A组）的4倍，尽管这一差异在统计学上并不显著，但在一定程度上表明较低的雌激素峰值可能与较差的妊娠结局相关。这一结果与Venners等的研究结论一致，该研究指出在成功妊娠的周期中雌激素浓度较高，而在非孕周期中较低。然而，本研究结果与Mackens等的研究结果相矛盾，该项研究对进行冷冻胚胎移植患者的子宫内膜准备方案中的血清E2水平进行了回顾性研究，结果显示使用孕激素转化时的血清E2浓度区分的3个组（E2＜144 pg/ml；E2 145~438 pg/ml；E2＞439 pg/ml）之间的妊娠结局并没有显著差异。考虑可能是由于研究对象选择不同以及分组时的雌激素浓度不同所导致。此外，本研究还发现，当雌激素峰值达到一定水平后，进一步增加雌激素水平并不会显著提高活产率，这可能表明存在一个雌激素水平的阈值，超过该阈值后，雌激素对妊娠结局的影响减弱。
Ayeleke等的研究提示不明原因性不孕症患者IUI助孕治疗中诱导排卵周期的活产率高于自然周期，而且来曲唑应用后的累积活产率高于克罗米芬诱导排卵治疗，因此来曲唑被越来越多地应用于IUI的诱导排卵治疗中。Bülow等的研究发现，IVF助孕中对于卵巢低反应患者应用来曲唑共刺激方案与拮抗剂方案相比较能增加获卵数，改善活产率。Palmerola等观察到接受赠卵IVF周期中，HCG扳机当天的低E2水平和非常低E2水平（低E2：每卵母细胞50~100 pg/ml；非常低E2：每卵母细胞＜50 pg/ml）与不良妊娠结局并无直接关联。本研究结果显示诱导排卵周期中不同E2峰值各组的卵泡平均直径均达到19 mm以上，且无统计学差异。上述研究均提示来曲唑应用所引起的低雌激素状态不影响优势卵泡的发育和卵母细胞的成熟。
雌激素是影响子宫内膜生长和容受性的重要因素。有研究发现雌激素需要达到一定水平才能触发子宫内膜容受态的出现，从而有利于胚胎附着和着床。雌激素不仅与子宫内膜的厚度有关，还会影响包括生长因子、细胞因子和组织重塑因子等的生成和分泌，这些可能促进胚胎附着和滋养层侵袭。近年来的研究还提示雌激素可以影响子宫自然杀伤细胞（uNK细胞）、巨噬细胞和T淋巴细胞等免疫细胞的活动，为胚胎着床提供合适的免疫环境。雌激素可以刺激子宫内膜细胞增殖、增加子宫肌层厚度、促进子宫血管化和收缩力，是建立和维持妊娠的关键因素。输卵管也会受到雌激素影响发生类似于子宫内膜的周期性变化，雌激素会通过影响前列腺素受体的活性而影响输卵管肌肉收缩，输卵管肌肉的收缩运动与卵母细胞的捕获相关，应用来曲唑诱导排卵后过低的雌激素水平可能通过改变输卵管卵母细胞捕获机制而影响妊娠。本研究中来曲唑诱导排卵后当雌激素峰值水平为150~260 pmol/L时活产率较低，这可能与低的雌激素水平影响子宫内膜的容受性及输卵管卵母细胞捕获机制相关。
对于来曲唑诱导排卵后雌激素峰值水平较低的患者，本研究提供了一些管理上的启示。来曲唑促排卵后雌激素峰值过低的患者，可适当等待芳香化酶活性的恢复，或者适当添加雌激素。然而，这些措施能否改善妊娠结局，还需要进一步的研究来验证。对于来曲唑促排卵后雌激素在150~260 pmol/L的患者，虽然IUI助孕活产率较雌激素峰值＞260 pmol/L的各组有所下降但仍有活产的可能，因此可在患者充分知情同意的情况下继续进行IUI助孕或者根据患者意愿放弃本周期的IUI助孕，下次月经周期更换不影响雌激素水平的促排卵药物。
本研究虽然提供了来曲唑诱导排卵周期中雌激素水平与IUI活产率相关性的重要信息，但也存在一些局限性。首先，本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚和信息偏倚；其次，研究未能调整所有可能影响妊娠结局的混杂因素，如患者的生活习惯、心理状态等。未来的研究应该采用前瞻性、多中心的设计，以增强研究的有效性。同时，应该探索如何通过调整治疗方案来优化妊娠率。此外，对于低雌激素峰值水平患者的个性化治疗方案也需要进一步的研究和探讨。
文章来源：潘荣，王辉，陈丽娟，等.来曲唑诱导排卵后血清雌二醇峰值水平与夫精人工授精活产率的关系研究[J].生殖医学杂志，2025,34(1):31-35.