编者按

近年来，对于灰区（GZ）慢乙肝患者的管理一直是慢乙肝领域的热点难点问题，也有大量证据证实灰区慢乙肝患者的肝癌风险不容小觑。近期，温州医科大学附属第一医院黄瑜教授团队发表的回顾性研究再次证实，慢乙肝患者中近35%的患者处于灰区，灰区慢乙肝患者，尤其是GZ-B组（HBeAg阳性，ALT > ULN，HBV DNA ≤ 2 × 10⁴ IU/mL）患者的肝癌风险显著高于免疫耐受期患者，建议尽早接受抗病毒治疗。

研究方法

本研究回顾性分析了2013年1月至2023年1月在温州医科大学附属第一医院确诊的慢乙肝患者，无肝硬化，入组和随访期间未接受抗病毒治疗，慢乙肝的诊断标准为HBsAg阳性> 6个月，ALT正常值上限（ULN）为男/女35/25 U/L。

收集患者的所有基线信息，并根据HBeAg、ALT和HBV DNA水平，将GZ患者分为四个亚组：

（1）GZ-A组：HBeAg阳性，ALT正常，HBV DNA ≤ 10⁶ IU/mL；

（2）GZ-B组：HBeAg阳性，ALT > ULN，HBV DNA ≤ 2 x 10⁴ IU/mL；

（3）GZ-C组：HBeAg阴性，ALT正常，HBV DNA ≥ 2 x 10³ IU/mL；

（4）GZ-D组：HBeAg阴性，ALT > ULN，血清HBV DNA ≤ 2 x 10³ IU/mL。

研究结果

01 慢乙肝患者中近35%处于灰区

共纳入8319例慢乙肝患者，其中免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期、非活动期及HBeAg阴性免疫活动期（再活动期）各282例、912例、3502例、717例，GZ患者共2906例，GZ慢乙肝患者比例为34.9%。

与免疫耐受期和非活动期患者相比，GZ组的男性患者比例显著更高（P < 0.001）。GZ组患者的中位年龄显著高于免疫耐受期、HBeAg阳性免疫活动期和HBeAg阴性免疫活动期的患者（P < 0.001）。GZ组的中位血小板计数显著高于免疫耐受期和非活动期患者，显著低于HBeAg阳性免疫活动组和HBeAg阴性免疫活动组（P < 0.001）。

各组患者的基线特征

02 总人群中，灰区慢乙肝患者的肝癌风险显著高于免疫耐受期患者

经逆概率加权（IPTW）分析，各组间5年和10年的肝癌发生率分别为：

• GZ组 vs. 免疫耐受期：5年3.09% vs. 0.400%，10年6.86% vs. 0.362%，GZ组的肝癌风险显著高于免疫耐受期患者（aHR = 0.120, 95% CI 0.017 - 0.890, P = 0.0380）；

• GZ组 vs. HBeAg阳性免疫活动期：5年3.26% vs. 5.59%；10年6.91% vs. 7.37%，两组肝癌发生风险相似（aHR = 1.700, 95% CI 0.940 - 3.000, P = 0.0780）；

• GZ组 vs. 非活动期：5年3.45% vs. 2.12%，10年7.10% vs. 6.72%，两组肝癌发生风险相似（aHR = 0.800, 95% CI 0.500 - 1.300, P = 0.3600）；

• GZ组 vs. HBeAg阴性免疫活动期（再活动期）：5年3.03% vs. 7.74%，10年6.81% vs. 14.66%，GZ组的肝癌风险显著低于HBeAg阴性免疫活动期（再活动期）患者（aHR = 2.800, 95% CI 1.800 - 4.400, P < 0.0001）。

提示经IPTW调整，GZ组的肝癌风险显著高于免疫耐受期患者，与免疫活动期和非活动期患者相当，显著低于HBeAg阴性免疫活动期（再活动期）患者。

经IPTW调整后各组间的肝癌发生率

03 灰区慢乙肝患者中，IPTW调整后，GZ-A/B/D组的肝癌发生率均显著高于GZ-C组

在2,906例GZ患者，GZ-A亚组340例，GZ-B亚组355例，GZ-C亚组705例，GZ-D亚组1,506例。与GZ-A和GZ-B亚组相比，GZ-C和GZ-D亚组患者的年龄、高血压和糖尿病发生率、血小板水平均显著更高（P 均< 0.0001）。

灰区亚组患者的基线特征

未经IPTW调整，GZ-B组5年和10年肝癌发生率最高，四组间差异有统计学意义（P < 0.001）：

• GZ-A组：5年4.70%；10年10.57%；

• GZ-B组：5年18.83%；10年45.71%；

• GZ-C组：5年0.57%；10年1.77%；

• GZ-D组：5年8.33%；10年17.02%；

未经IPTW调整，灰区各亚组的肝癌发生率

经IPTW调整，GZ-B组的肝癌发生率与GZ-A和GZ-D组相似，显著高于GZ-C组（P < 0.001）：

• GZ-A组 vs. GZ-B组：5年5.06% vs. 7.13%；10年11.51% vs. 25.08%（P = 0.540）；

• GZ-A组 vs. GZ-C组：5年5.15% vs. 0.58%；10年11.75% vs. 1.79%（P < 0.0001）；

• GZ-A组 vs. GZ-D组：5年4.99% vs. 8.84%；10年 11.25% vs. 18.03%（P = 0.0770）；

• GZ-B组 vs. GZ-C组：5年5.33% vs. 0.58%；10年21.9% vs. 1.79%（P = 0.0001）；

• GZ-B组 vs. GZ-D组：5年6.8% vs. 8.9%；10年26.98% vs. 18.14%（P = 0. 420）；

• GZ-D组 vs. GZ-C组：5年8.85% vs. 0.57%；10年18.05% vs. 1.79%（P < 0.0001）。

经IPTW调整后，GZ各亚组的肝癌发生率比较

04 GZ-B组慢乙肝患者的肝癌风险显著高于免疫耐受期和非活动期慢乙肝患者

由于GZ-B组的肝癌风险最高（未经IPTW调整），比较GZ-B组与免疫耐受期组、HBeAg阳性免疫活动期组、非活动期组和HBeAg阴性免疫活动期患者的肝癌发生风险，结果显示，经IPTW调整，GZ-B组的肝癌风险与HBeAg阳性免疫活动期组和HBeAg阴性免疫活动期组相当，但显著高于免疫耐受期（aHR 0.062, 95% CI 0.008 - 0.480, P = 0.0078）和非活动期（aHR 0.270, 95% CI 0.140 - 0.510, P < 0.0001）患者。

经IPTW调整，GZ-B组的肝癌风险显著高于免疫耐受期（A）和非活动期（C）患者

肝霖君有话说

既往已有多项研究显示慢乙肝患者中灰区患者占比较高，本文中灰区慢乙肝患者占34.9%，经IPTW调整后，灰区慢乙肝患者的肝癌风险显著高于免疫耐受期患者，尤其是GZ-B组（HBeAg阳性，ALT > ULN，HBV DNA ≤ 2 x 10⁴ IU/mL），其肝癌发生风险显著高于免疫耐受期和非活动期慢乙肝患者，提示对于这部分慢乙肝患者应及时接受抗病毒治疗。既往一项国际多中心多种族研究表明，灰区慢乙肝患者接受抗病毒治疗可显著降低70%的肝癌发生风险；由耿嘉蔚教授牵头的“启航”项目的前期数据也显示，灰区患者基于聚乙二醇干扰素α联合治疗获益明显，表明灰区慢乙肝患者应积极开展合理抗病毒治疗，有助于改善远期结局。

参考文献：  

Zhang J, Yu S, Zhu K, et al. Probability analysis of hepatocellular carcinoma in hepatitis patients in the gray zone[J]. Front Med (Lausanne). 2024, 11: 1464981.