类风湿关节炎（RA）是一种异质性、慢性炎症性自身免疫疾病，病因复杂，致残率高，严重影响患者生活质量。尽管当前治疗方案不断优化，RA的治疗仍面临巨大挑战。传统药物如非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素（Cs）和疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）可减轻症状和延缓疾病进展，但长期使用会导致严重的毒副作用。生物制剂（bDMARDs）和Janus激酶抑制剂（JAKi）虽具有靶向性，但单一疗法效果有限且安全性数据不足。抗体药物偶联物（ADC）通过结合单克隆抗体和细胞毒性载荷，可实现精准药物递送并减少毒副作用。本研究旨在探讨ADC在RA治疗中的机制、临床试验进展及其潜在优势，提出一种基于DMARDs作为载荷的ADC合成策略，为RA精准治疗提供新思路。
本研究通过文献综述方式分析RA的发病机制、现有治疗手段及其局限性，重点讨论ADC技术在RA治疗中的应用潜力。ADC由靶向单克隆抗体（mAb）、细胞毒性载荷及化学连接子组成，具有靶向递送药物的特性。研究提出以DMARDs作为ADC载荷的合成策略，利用DMARDs减缓RA病程的特性，同时通过ADC靶向递送减少其非靶向毒性。通过对比传统治疗方案与ADC的潜在优势，分析ADC在RA中的作用机制和优化途径，包括靶点选择、载荷种类、连接子设计及偶联技术。此外，总结现有临床前和临床研究数据，评价ADC在RA治疗中的疗效和安全性。
研究结果
- RA现有治疗的局限性：DMARDs是RA的一线治疗药物，但其疗效受非靶向毒性限制，例如甲氨蝶呤（MTX）引发的骨髓抑制、肝毒性等副作用。此外，生物制剂如TNF-α抑制剂疗效有限，30%-50%的患者对其治疗无效或产生耐药性；JAK抑制剂虽具有更高疗效，但长期安全性数据不足，且与感染和血栓风险相关。
- ADC的优势：ADC结合mAb的高特异性和细胞毒性载荷的杀伤力，可减少健康组织的药物暴露，降低非靶向毒性。通过优化连接子设计，ADC可实现药物在病变部位的稳定释放，扩大治疗窗口。基于ADC的精准递送，理论上可减少DMARDs用量并降低其副作用，从而提高疗效和患者依从性。
- ADC在RA治疗中的应用：目前已有13种ADC获FDA批准用于肿瘤治疗，非肿瘤应用（如RA）仍处于探索阶段。研究提出以DMARDs作为ADC载荷的新策略，将甲氨蝶呤或其他DMARDs偶联至mAb，通过特异性靶点递送降低其非靶向毒性。在临床前研究中，ADC可显著减少炎症反应和滑膜增生，同时延缓骨和软骨破坏。优化载荷与连接子的选择，可进一步增强ADC在RA治疗中的靶向性和稳定性。
传统疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）和生物制剂DMARDs的局限性、联合治疗的挑战以及实现DMARDs靶向递送以有效管理类风湿关节炎的必要性
总之，抗体药物偶联物通过结合单克隆抗体和细胞毒性载荷，为类风湿关节炎的精准治疗提供了新方向。本研究提出的以DMARDs为载荷的ADC合成策略，有望提高药物靶向性，降低毒副作用，并改善患者依从性。尽管ADC在RA治疗中的应用仍需更多临床数据支持，但其潜在优势表明，该技术可能成为未来治疗RA的重要工具。
原始出处：
Therapeutic potential of antibody-drug conjugates possessing bifunctional anti-inflammatory action in the pathogenies of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 26, 216 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03452-0