除了对胶质母细胞瘤中的浸润十分稀疏外，细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的功能也很低，同时其还过度表达抑制性标志物，尤其是已鉴定的NK细胞受体（NK1.1）。然而，目前的大多数研究只关注如何增强肿瘤浸润性CTL，而忽视了如何维持它们的杀伤力。金属免疫疗法已被证明可以改善CTL的功能，但由于安全输送和大脑生理特性的严重限制，它几乎不适用于胶质母细胞瘤。

在此，澳门大学代云路教授和Bei Li等人合成了一种两亲性聚乙二醇（PEG）聚合物（称为MPP），该聚合物用胆碱类似物2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）和多酚片段修饰，可以通过协调Mg²⁺和包埋疏水性BACE1抑制剂MK-8931以定制纳米编辑器（Mg²⁺@MK-8931@MPP)，然后精确地纠正胶质瘤CTL稀疏和细胞毒性功能障碍。在MPC辅助胶质母细胞瘤局部积聚后，Mg²⁺@MK-8931@MPP纳米编辑器释放MK-8931使M2样巨噬细胞复极，从而定量促进CTL浸润。免疫佐剂Mg²⁺则可以进一步增强T细胞受体下游信号，以提高进入CTL的质量功能，从而分泌高水平的抗肿瘤细胞因子和细胞毒性蛋白。通过抗NK1.1抗体（aNK1.1）还可以进一步阻断CTL上的抑制性NK1.1，从而延长其细胞溶解的能力。这种针对胶质瘤CTL的定制策略同时将金属免疫疗法扩展到胶质母细胞瘤治疗，并强调了增强胶质瘤CTL功能的必要性。相关工作以“Magnesium–Phenolic Nanoeditor Refining Gliomatous T Cells for Metalloimmunotherapy”为题发表在ACS Nano。

【文章要点】

作者通过逐步可逆加成-断裂链转移聚合合成了一种由胆碱类似物2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）和邻苯二酚部分组成的两亲性聚乙二醇（PEG）聚合物，称为MPC-PEG-Polyphenol（简称MPP）聚合物。MPP的多酚单元和两亲性使其能够与Mg²⁺配位，并疏水包封BACE1抑制剂（MK-8931），形成自组装的Mg²⁺@MK-8931@MPP纳米编辑器（图1）。

图1 Mg²⁺@MK-8931@MPP纳米编辑器的表征

静脉注射（i.v.）Mg²⁺@MK-8931@MPP后，MPC单元通过与烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）和胆碱转运蛋白（ChTs）相互作用，促进血脑屏障（BBB）的渗透，以实现纳米编辑器在胶质母细胞瘤内的充分积聚。接下来，MK-8931通过激活反式白细胞介素6（IL-6）信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号传导，将s-GAM（抑制性胶质瘤相关巨噬细胞）复极释放到i-GAM（抑制胶质瘤性胶质瘤相关巨噬细胞）中，从而促进CTL浸润到胶质母细胞瘤生态位。关于CTL功能，免疫佐剂Mg²⁺重塑了胶质母细胞瘤浸润CTL的TCR信号传导，以增强其细胞毒性杀伤能力。此外，Mg²⁺调节的CTL的细胞毒性可以通过额外的aNK1.1阻断来进一步维持。最后，利用两种小鼠模型，包括缺乏Rag-/的T细胞和野生型C57BL/6J，作者证明了Mg²⁺@MK-8931@MPP优化的CTL对胶质母细胞瘤的杀伤性能（图2）。

图2 金属免疫疗法示意图

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c13388