肝癌是世界范围内第六大癌症和第三大死因。据预测，2040年，全球将新增140万肝脏确诊病例，130万肝癌相关死亡病例。肝细胞癌占所有肝癌类型的80%，因此需要针对肝细胞癌采取切实可行的预防干预策略。
近日，Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology发表预防肝细胞癌的最新进展和新兴治疗策略，包括疫苗、抗病毒药物、降糖药、降脂药、抗炎药等在降低肝细胞癌方面的临床证据，以期为临床实践提供参考。
截图来源：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology
抗乙肝病毒和丙肝病毒感染的疫苗和药物
乙肝病毒感染与肝细胞癌风险升高有关，特别是初治、老年男性、HBV DNA水平高、核心启动子突变、肝硬化或代谢综合患者。核苷（酸）类似物，如恩替卡韦、替诺福韦等，可强效抑制病毒复制，在降低HBV DNA负荷方面疗效显著。临床研究已提供了强有力的证据证实核苷（酸）类似物具有预防肝细胞癌的作用。如一项队列研究发现，相比于未接受治疗的人群，接受核苷（酸）类似物的慢性乙肝病毒感染患者罹患肝细胞癌风险降低了63%；另有研究表明，核苷（酸）类似物可促进肝硬化消退。但仍需要更多纵向研究来进一步支持这些发现，此外，尽管核苷（酸）类似物具有良好的抗病毒作用，但由于其无法直接作用于共价闭合的环状DNA，因此其完全根除乙肝病毒仍是很具有挑战性的事情。
血清乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阴转代表了功能性治愈，与患者长期预后改善和肝细胞癌风险降低有关。HBsAg阴转是较为罕见的事件，可自发发生，也可通过抗病毒治疗实现。既往研究显示，相比于单独使用核苷（酸）类似物，聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）联合核苷（酸）类似物序贯治疗达到的HBsAg阴转率更高（P＜0.0001），可能原因是联合用药共同发挥了二者的免疫调节和抑制病毒复制能力，从而增加了HBsAg阴转率。
此外，乙肝疫苗被批准用于预防乙肝病毒感染，可降低罹患肝细胞癌的风险。几项基于人群的队列研究表明，乙肝免疫可显著降低乙肝病毒感染率。乙肝疫苗是通过HBsAg诱导机体保护性免疫应答，刺激乙肝表面抗体产生，抗体将与乙肝病毒中和并阻止其进入肝细胞，从而提供长期免疫力并降低慢性乙肝感染和肝细胞癌发生风险。
总之，乙肝疫苗是预防乙肝感染的最有效方式之一，而用于治疗病毒性肝炎的抗病毒药物可控制疾病进展，从而降低进展为肝细胞癌风险。
降糖药
2型糖尿病及相关高血糖症和高胰岛素血症，被认为与肝细胞癌风险显著增加有关，潜在的机制可能是代谢应激、氧化应激和炎症等。相关研究也证实了常见的降糖药，如胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、二甲双胍和噻唑烷二酮，在降低肝细胞癌风险方面的作用。
▲降糖药预防肝细胞癌的机制（图片来源：参考文献[1]）
降脂药物——他汀类药物
降脂药物，尤其是他汀类药物，是临床指南推荐的用于治疗高胆固醇血症和心血管风险管理的常用药物。他汀类药物的抗肿瘤作用已在临床前研究中得到证实，几项大规模探索他汀类药物与肝细胞癌发病率相关性队列的研究结果具有争议性。2023年，一项具有里程碑意义的基于人群的研究表明，在27万MASLD患者中开始使用他汀类药物与肝细胞癌发生风险降低53%相关，且风险随着他汀类药物剂量和持续用药时间延长而降低。另有观察性研究的网络荟萃分析发现，亲脂性他汀（如阿托伐他汀）在降低肝细胞癌风险方面效果更明显，而亲水性他汀（如瑞舒伐他汀）的效果则更差。值得关注的是，一项随机对照试验发现，肝硬化和门静脉高压患者在接受了阿托伐他汀或安慰剂治疗6个月后，阿托伐他汀虽然具有抗炎作用，但患者并没有显著的生存获益。当前，临床仍在持续探索他汀类药物在预防肝细胞癌发生方面的作用。
抗炎药——阿司匹林
阿司匹林因其在病毒性肝炎和脂肪性肝病中具有独特的作用机制和结果，而备受临床关注，但其他非甾体抗炎药预防肝细胞癌的证据稀少且彼此存在矛盾。动物实验发现，阿司匹林与氯吡格雷、替格瑞洛等抗血小板药物联用，与小鼠肝细胞癌风险降低相关。支持阿司匹林预防肝细胞癌的证据来自大规模队列研究。一项瑞典全国性前瞻性队列研究显示，低剂量阿司匹林可显著降低慢性乙肝病毒感染或丙肝病毒感染者罹患肝细胞癌风险，且不会显著增加胃肠道出血风险。而后一项来自中国台湾的研究进一步支持了这一观点，该研究发现MASLD患者使用阿司匹林与肝细胞癌风险降低存在显著相关性。
戒酒
戒酒被认为是预防肝癌的一项重要策略，因为其不仅可降低肝癌进展风险，还能减轻酒精的致癌作用。虽然尚无随机对照试验的证据，但一项荟萃分析显示，相比于持续饮酒者，戒酒者发生肝细胞的年度风险降低6%~7%。不过，要注意双硫仑禁止用于任何酒精相关性肝病患者。类似地，对于酒精障碍患者使用的药物，如加巴喷丁等，也不推荐用于失代偿期肝硬化患者，因为既往仅在未经历任何失代偿史患者中观察到与戒酒相关的肝细胞癌风险降低。GLP-1受体激动剂也可能通过抑制大脑“奖励”系统机制来减少对酒精的渴望，有研究发现使用司美格鲁肽与12个月内酒精使用障碍发生率和复发风险显著降低相关。
饮食和营养
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咖啡：观察性研究的荟萃分析发现，咖啡摄入量与肝细胞癌风险降低呈剂量依赖性相关；英国针对普通人群的前瞻性队列研究也发现，喝咖啡与肝细胞癌风险降低相关，但与其他消化道癌无关。这可能与咖啡因抑制肝细胞癌的细胞增殖和NLR3炎性体活化有关，但考虑到咖啡中还存在其他生物活性物，如咖啡醇，因此相关机制是比较复杂的。
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维生素D：已知缺乏维生素D可导致肝功能异常，且其与不同病因的慢性肝病中的肝硬化风险增加有关。一项病例对照研究发现，维生素D水平高的个体罹患肝细胞癌的风险更低，但另有研究却发现，随着维生素D水平的增加，个体罹患肝细胞癌的风险会小幅增加（虽然无统计学意义）。
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不饱和脂肪酸和Ω-3多不饱和脂肪酸：饮食中富含这类脂肪酸或与肝细胞癌风险降低相关，这可能与支链氨基酸具有改善肝细胞癌中纤维化和抑制肿瘤生长的潜力有关。尚需临床证据来证实这一点。
小分子抑制剂
小分子抑制剂是预防肝癌策略中极具潜力的研究方向。靶向表皮生长因子受体（EGFR）合成或为预防肝细胞癌的重要探索方向。动物研究显示，EGFR抑制剂，如吉非替尼在预防肝癌大鼠肝脏恶化方面具有疗效；厄洛替尼也可通过减少脂肪生成和胆固醇合成以及增强脂肪酸氧化来减弱纤维化和肝细胞癌的发展。目前，已有一项低剂量厄洛替尼用于预防肝癌的小型2a单臂临床试验正在进行中。
已有几种小分子抑制剂在动物实验中展示出具有预防代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关肝癌的潜力。动物研究显示，丙谷胺在减轻肝脏炎症和氧化应激以及预防MASH相关肝细胞癌方面显示出一定前景；farnesyltransferase抑制剂可通过抑制炎症和缺氧诱导因子-1α表达，从而有效抑制MASH相关肝细胞癌。
非药物治疗
肝细胞癌非药物治疗是具有前景的，但需要有更多临床研究来明确其应用。如纳米颗粒和基于mRNA疫苗，有研究报道一种HBV mRNA疫苗表现出有效的病毒抑制和强免疫应答，但无论哪种方式，其在预防肝细胞癌作用方面的文献均非常有限。
此外，研究人员也在探索抗纤维化药物、肾素调节、肠道菌群、免疫调节等方式在预防肝细胞癌方面的作用，整体而言，这些方式均需要有更多的临床研究证据来验证疗效的可靠性和治疗的可及性与安全性。
小结
我们正处在预防肝细胞癌治疗方式多元的时代，通过老药新用、饮食和营养以及先进的分子靶向整合等方式来达成预防目的。部分干预策略疗效显著，也正在开展临床研究，这些研究将产生更多的循证医学数据，来指导临床开展个体化肝细胞癌预防。这些新的研究进展将不断推进临床加深对肝细胞癌的病理生理学理解，有助于提高患者健康。
参考资料
[1]Yeo, Y.H., Abdelmalek, M., Khan, S. et al. Current and emerging strategies for the prevention of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol (2024). https://doi.org/10.1038/s41575-024-01021-z