基于聚集诱导发射发光（AIEgens）的光热疗法（PTT）已成为发展肿瘤消融技术的热点前沿。然而，由于经典AIEgens的光致发光（PL）和光热特性不协调，以及高温诱导的肿瘤细胞抗凋亡反应，提升了获得理想治疗结果的难度，因此仍然存在挑战。

有鉴于此，香港科技大学唐本忠教授、Jacky W. Y. Lam和武汉大学王富安教授、Wenqian Yu等人设计了一种近红外（NIR）螺环AIEgen，即TTQ-SA，可通过辅助DNA酶调节的肿瘤细胞致敏来增强PTT。DNA酶作为一种基因沉默工具，可以缓解PTT过程中的抗凋亡反应。通过将TTQ-SA和DNA酶整合到叶酸修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）聚合物中，所制备的纳米系统可以促进细胞凋亡，使肿瘤细胞对PTT敏感，从而最大限度地提高治疗效果。通过将PTT和基于DNA酶的基因沉默相结合，上述纳米系统显示出极具潜力的NIR和光热成像能力，用于肿瘤靶向，并对原位癌症表现出显著的细胞凋亡、抗肿瘤和抗转移作用。此外，在自发MMTV-PyMT转基因小鼠中也实现了协同抗肿瘤作用。这些发现为基于AIEgen的光热治疗和DNA酶调节的肿瘤细胞致敏策略提供了新的见解，为临床研究中协同基因沉默PTT纳米平台铺平了道路。相关工作以“Engineering a Near-Infrared Spiro-Based Aggregation-Induced Emission Luminogen for DNAzyme-Sensitized Photothermal Therapy with High Efficiency and Accuracy”为题发表在JACS。

【文章要点】

在此，作者通过螺环锁定策略设计了一种NIR螺环AIEgen，用于高效准确的成像引导PTT。如图1所示，作者首先构建了经典的D-A-D分子结构TTQ，由于其强大的分子内通过键电荷转移（TBCT），实现了近红外发射（744 nm）。然而，由于[1,2,5]噻二唑[3,4-g]喹喔啉（TQ）单元的大平面结构，TTQ在聚集态下显示出明显的分子间π-π堆积，导致相对较弱的AIE效应。因此，作者引入了一种基于TTQ的螺环化吖啶单元（SA）来构建目标分子TTQ-SA。由于螺环结构的空间位阻，TTQ-SA表现出弯曲的构象，分子之间的π-π相互作用可以忽略不计，导致产生强烈的AIE效应。此外，TTQ-SA表现出强烈的分子内非共价相互作用，进一步抑制了非辐射跃迁，确保了高的光致发光量子产率（PLQY=19.7%）。尽管螺环原子破坏了TTQ和SA单元之间的TBCT相互作用，但它也促进了这些单元之间的TSCT和同源共轭。因此，与TTQ相比，TTQ-SA在吸收和发射方面都表现出较小但明显的红移。

图1 分子设计与结构

由于其独特的分子结构和堆叠模式、高近红外发光性能和优异的AIE性能，螺环锁定的TTQ-SA被赋予了可控的荧光效率和光热性能。此外，为了对抗高温诱导的肿瘤细胞抗凋亡，DNAzyme被用作切割存活素mRNA的基因沉默工具，从而改善了细胞凋亡，提高了肿瘤细胞的敏感性，并增强了PTT的疗效。为此，通过将TTQ-SA和DNAzyme整合到叶酸（FA）修饰的聚丙交酯-乙醇酸（PLGA）聚合物中，作者成功构建了肿瘤靶向纳米系统（称为D/FTS），其表现出近红外荧光成像（FLI）和光热成像（PTI）能力，可用于肿瘤靶向定位和促进细胞凋亡，以及对原位和自发性癌症的抗肿瘤和抗转移作用（图2）。总的来说，这项工作为促进基于AIEgen的PTT提供了一种实用的解决方案，为在临床环境中开发热肿瘤消融提供了宝贵的指导。

图2 纳米系统的成像引导基因-光热疗法

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c14818