论坛导读：人体每天需摄入约15毫克锌来满足正常生理功能需求。作为多种转录因子和催化酶的辅因子，锌离子（Zn2+）直接参与合成核酸和蛋白质、细胞的分化与增殖、代谢等过程。全球人口不同程度缺锌的发生率约20%，成为了人们健康生活的一大隐患。缺锌会影响儿童生长和智力发育、成年人生育功能障碍、老年人记忆减退甚至痴呆等。此外，缺锌还会导致慢性肝病、癌症、糖尿病、心血管疾病等，严重者甚至引发致命的肠病性肢端皮炎。长期摄入过量的Zn2+则会导致恶心呕吐、腹痛腹泻、贫血等慢性中毒症状。
机体内Zn2+外排与摄入的稳态平衡主要依赖于ZnT/SLC30和ZIP/SLC39两大特异性溶质转运膜蛋白家族。ZnT1/SLC30A1是哺乳动物细胞中第一个被鉴定且定位于细胞质膜表面的Zn2+外排转运膜蛋白。敲除ZnT1基因会导致小鼠胚胎死亡。ZnT1也会过量表达在肝癌、乳腺癌、胰腺癌等以及老年痴呆症患者组织中。ZnT3/SLC30A3则主要分布在大脑海马区，与转运兴奋性神经递质谷氨酸蛋白VGLUT共存于突触囊泡上。ZnT3基因敲除的成年小鼠在某些学习和记忆行为领域表现出认知缺陷。尽管有关ZnT家族蛋白的结构和功能研究陆续获得报道，然而调控锌离子转运的具体机制仍待阐明。
2024年10月10日，复旦大学生物医学研究院屈前辉课题组在EMBO Reports上在线发表题为Structural insights into human zinc transporter ZnT1 mediated Zn2+ efflux的文章，揭示了ZnT1依赖H+浓度梯度转运Zn2+的分子机制。ZnT转运蛋白家族主要依赖膜内外质子浓度驱动力。
铜是生物体内一种重要的微量元素。铜离子（Cu2+）可以作为辅因子参与生物体内多种酶的形成。因其具有氧化还原活性，铜可以参与细胞内的氧化还原反应，细胞呼吸和自由基的清除。在生理条件下，铜在个体中的稳态必须受到严格的调控。由ATP7A基因突变导致的个体铜缺乏会诱发门克斯疾病（Menkes disease），而由ATP7B突变导致的个体铜水平超标会诱发威尔逊氏疾病（Wilson’s disease）。在细胞水平，过量的铜会诱导细胞发生铜死亡。铜死亡是近年发现的一种新型细胞死亡方式。细胞内过量的铜离子会诱导细胞呼吸作用中的蛋白聚沉，抑制细胞呼吸，同时导致铁硫簇蛋白的减少，最终诱发细胞死亡。然而，铜离子通过何种方式进入细胞，导致铜死亡以及铜死亡在生理水平的调节意义尚不清晰。
2024年8月6日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院的王晓东实验室与郑三多实验室合作，在Cell Metabolism上发表题为 Zinc transporter 1 functions in copper uptake and cuproptosis 的研究论文。该项研究首次发现了锌离子转运蛋白ZnT1介导铜离子转运并参与铜死亡调节。通过结构解析，提出锌离子竞争性抑制铜离子转运的分子机制，并进一步阐述了ZnT1采取一种外向型构象 （Outward-facing conformation） 保证了铜离子的捕获与吸收。这为临床上通过锌离子治疗威尔逊氏疾病提供了有力的理论依据。在生物体内，ZnT1转运铜离子的功能，对于肠道干细胞的维持具有重要意义。
2023年10月11日，上海大学魏滨教授（原中科院武汉病毒所研究员）团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员团队合作在Hepatology发表了 ZNT1 and Zn2+ control TLR4 and PD-L1 endocytosis in macrophage to improve chemotherapy efficacy against liver tumor 文章。该研究首次发现锌转运蛋白ZNT1和Zn2+调控TAMs内体（Endosome）内吞细胞表面Toll样受体4（TLR4）和PD-L1，进而下调炎症因子IL-6的产生及促进CD8+ T细胞杀伤功能，并且通过补充锌联合索拉菲尼/仑伐替尼方案可显著提高肝癌治疗效果。
锌是人体必需的微量金属元素，在诸多生命过程中发挥重要作用。锌离子（Zn2+）稳态失调会导致多种疾病，如糖尿病、癌症、炎症等。此外，锌离子还参与调节神经系统兴奋和抑制性神经递质的突触传递，其稳态失调与许多慢性神经退行性疾病和急性神经损伤的发生发展密切相关。锌离子稳态受到运输过程的严格调控，主要由两类转运蛋白家族参与：ZIP（Zrt- and Irt-like protein family）和ZnT（Zinc transporter ZnT family）。二者作用相反，ZIP负责将锌离子从细胞外或细胞器内运输到细胞质，ZnT则将锌离子从细胞质运输到细胞外或细胞器中。ZnT1蛋白是ZnT家族中第一个被鉴定成员，主要在质膜上发挥锌离子外排作用。
2024年04月26日，中国科学技术大学生命科学与医学部孙林峰教授团队在Science Advances杂志上发表了题为“Structural insights into the calcium-coupled zinc export of human ZnT1”的研究论文。首次报道了人体ZnT1蛋白的三维结构，并结合功能实验阐释了该蛋白的工作机制，为锌离子跨膜运输和稳态维持过程的研究奠定了重要基础。这项研究成果揭示了人体ZnT1蛋白的结构，并系统阐释了其独特的锌离子与钙离子耦联运输的分子机制，为进一步理解锌离子稳态维持和相关人类疾病研究提供了重要帮助。
锌离子（Zn2+）是机体第二大必需微量元素，人体基因组中大约10%的基因编码表达锌离子结合蛋白；这些宏量的蛋白质广泛参与机体的多种生理过程，因此锌离子稳态对维持机体健康十分重要。目前已发现多类蛋白家族参与锌离子稳态的调控，其中锌离子在细胞内外与细胞器中的分布主要受两类金属离子转运体家族的调控：一类为SLC30A（又称ZnT）家族，主要负责将细胞基质中的锌离子转运至细胞器内或外排至细胞膜外；另一类为SLC39A（又称ZIP）家族，则行使将细胞器或细胞膜外的锌离子转运至细胞基质中。这些锌离子转运体在细胞膜或细胞器膜上的不同定位赋予了它们在锌离子稳态调控中的特殊功能，与多种疾病息息相关。
1995年人类第一次克隆发现了SLC30A1基因，并在随后的时间里利用体外细胞实验证实了它在细胞膜上广泛表达，在锌离子外排中发挥重要作用。直到2004年，研究人员首次利用基因编辑技术发现Slc30a1的全身缺失导致小鼠胚胎死亡，揭示了它在胚胎发育过程中不可或缺的功能。然而，正是由于这一特性，SLC30A1在不同组织中的特异性功能未能得到进一步探索。而近年来，SLC30A1蛋白功能的异常被发现可能与多种肿瘤与疾病的发生发展具有关联，因此靶向SLC30A1或具有重要的治疗意义。
浙江大学闵军霞/王福俤教授团队联合浙江大学张岩教授团队在国际著名学术期刊Advanced Science（Q1, 14.4）在线发表了题为“The Intestinal Transporter SLC30A1 Plays a Critical Role in Regulating Systemic Zinc Homeostasis”的研究论文。该研究阐明了肠道SLC30A1在调控机体锌离子稳态中的关键作用，证实了该蛋白在肠道上皮细胞基底膜侧的特殊定位是其必需生理功能发挥的基础，从蛋白结构角度提出了SLC30A1转运锌离子的选择性及途径模式。该研究成果可为研究病理条件下的SLC30A1功能提供理论基础，或可加速靶向SLC30A1治疗相关疾病策略的开发。
在广泛的生物学过程中，细胞锌的代谢始终发挥着关键的功能，尤其在维持细胞平衡、阻止疾病进展方面的作用日渐受到科学界的关注。神经元锌处理的改变在阿兹海默症（AD）发病机制中发挥着关键作用。研究发现，神经传递过程中释放的锌可与β淀粉样蛋白肽结合，加速β淀粉样蛋白组装成寡聚物，从而损害突触功能。多项研究表明，ZnT3 通过促进神经元锌的排泄，对于降低AD风险至关重要。细胞内锌稳态的改变被认为是帕金森氏病（PD）发生的关键因素。大量证据支持细胞内锌水平过高与疾病的发展有关的观点。锌直接与α-突触核蛋白（PD 和其他神经退行性疾病的致病因子）相互作用，促进其聚集。
香港中文大学医学院Prof.TO Ka Fai团队发表了题为 Cellular zinc metabolism and zinc signaling: from biological functions to diseases and therapeutic targets 的综述文章，进一步探讨了锌在多种生物学背景下的影响及潜在作用。该项研究汇总了细胞锌代谢在细胞水平上的核心影响及其与多种生物学过程的关系。进一步地，文章详细分析了细胞内锌的平衡状况如何在疾病发展中被打破，以及细胞锌如何在各种疾病，特别是癌症中发挥病理生理作用。尽管广泛的研究提示锌在推动癌症恶性进展中起着作用，更多细节和潜在机制仍待进一步探讨。该综述研究也为靶向细胞锌代谢的治疗策略提供了新的方向。