慢加急性肝衰竭（ACLF）是独立于失代偿期肝硬化和急性肝衰竭的高病死率的临床综合征，是发生在慢性肝病基础上的急性打击出现的综合征。尽管这一概念已被提出近30年，但ACLF的定义及诊断标准仍未在全球范围内统一。随着对ACLF研究的不断深入，其发病机制、诱发因素和临床病程等得到越来越清晰的认知，然而，除基础病因治疗外，针对ACLF的特异性治疗却一直未能取得重大进展，肝移植是目前部分ACLF患者唯一明确有效的治疗手段。究其原因，ACLF定义的差异带来的阻碍不容小觑。
1关于ACLF定义及诊疗共识指南的不断更新
自1995年ACLF的概念被提出后，随着研究的深入，来自世界各地的肝病学会在不断更新ACLF相关诊疗指南或共识（图1）。APASL于2004年成立了ACLF工作组，于2009年发布了首个APASL-ACLF的共识，该共识基于专家意见，并随后经临床数据队列验证，先后于2014年、2019年进行了更新，预计将于2024年更新最新版；中华医学会肝病学分会先后2006年、2012年、2018年与2024年更新了肝衰竭指南，包含了ACLF的相关诊疗意见。以上是国内临床医生应用最多、也是亚洲学者应用最多的ACLF诊断标准，以肝衰竭（胆红素升高和凝血功能障碍）为起病的临床特点。而来自西方国家的EASL和NACSELD定义下的ACLF表现为在肝硬化基础上的多器官衰竭（肝、肾、脑、凝血、循环和呼吸）。此外，我国学者针对乙型肝炎感染人群建立了COSSH标准，接近于EASL-ACLF标准。
注：APASL，亚太肝病学会；CMA，中华医学会；COSSH，中国重型乙型肝炎研究小组；EASL，欧洲肝病学会；NACSELD，北美终末期肝病学会。
图1 世界各地肝病学会发布ACLF指南或共识时间轴
2ACLF定义的差异阻碍了治疗手段的进展
尽管国内外指南在不断更新，但ACLF定义及诊断标准之间的差异始终存在。由于缺乏统一的定义，ACLF特异性治疗的研究进展受到限制。相同的治疗方法（如干细胞治疗、人工肝支持治疗和粒细胞集落刺激因子等）在不同标准定义的ACLF患者中表现出的疗效不同。此外，预后评分在不同的诊断标准下的预测价值同样参差不齐，导致治疗策略的差异，包括何时选择肝移植或姑息治疗。ACLF定义的不一致已经阻碍了疾病的诊疗进展，缩小这些差异或统一诊断标准是亟需解决的问题。
众所周知，东西方国家慢性肝病的病因存在一定差异，西方国家以酒精性和代谢相关功能障碍引起肝脂肪变为主，而东方国家以HBV感染为主。近年来，随着社会、经济、医疗水平等因素影响，以及乙型肝炎抗病毒药物的普遍应用，东方国家ACLF患者的病因正发生变迁，逐渐向西方国家靠拢。全球性慢性肝病病因趋于一致，统一ACLF定义也是大势所趋。
3国内外关于统一ACLF定义的建议
近年来，为减少ACLF定义之间的差异，来自全球不同地区的肝病学者都在致力于创建标准化的诊断标准，整合来自各种定义的关键要素（图2）。
注：ACG，美国胃肠病学院；AASLD，美国肝病学会；WGO，世界胃肠病学组织；CGSLD，中国重症肝病小组。
图2 为统一ACLF定义，世界各地学会及学者的建议
为了减少不同定义之间的差异，更好地促进与ACLF相关的研究成果，2014年WGO首次为统一ACLF定义作出尝试，提出将ACLF根据慢性肝病分为三类：A型（非肝硬化）、B型（代偿性肝硬化）和C型（失代偿性肝硬化）。这一分类随后在2018年版CMA肝衰竭指南中获得认可，但未得到其他主流肝病学会的认可。
直到2022年，ACG发布了首个ACLF诊疗指南。该指南总结了3种ACLF定义（APASL/EASL/NACSELD）的临床特征，并将ACLF定义为慢性肝病患者发生的一种潜在的可逆性疾病，伴或不伴肝硬化，在缺乏适当治疗、肝脏支持或肝移植的情况下，可导致多器官衰竭和3个月内死亡。ACLF可通过存在慢性肝病、血清总胆红素升高和INR延长来识别，并可通过存在肾脏、呼吸、循环或脑功能衰竭来支持诊断。这一定义再次认可了ACLF可以发生在3种慢性肝病基础上，强调了肝损伤标志物作为ACLF的初始表现及其潜在可逆性的重要性。
2023年，陈煜教授团队根据ACLF发病时肝脏和肝外器官衰竭的特征这一新视角，提出了新的统一ACLF定义的方法，将ACLF临床表现分为2类：Ⅰ型ACLF主要表现为慢性肝病基础上的急性肝损伤，主要累及肝脏，以黄疸、凝血功能障碍为特征，伴或不伴肝性脑病，具有一定的可逆性。Ⅱ型ACLF同样发生在慢性肝病伴急性肝功能失代偿的背景下，除发病时肝功能障碍外，在发病1周内至少伴有1种肝外器官功能衰竭，包括肾、脑、呼吸和循环系统。该观点发表在国内外权威肝病学术期刊（图3）。
图3 ACLF临床表现分型示意图（Ⅰ型和Ⅱ型）
为验证该观点的科学性，陈煜教授团队初步开展了一项回顾性队列研究，纳入了582例符合胆红素升高（≥5 mg/dL）和INR延长（≥1.5）标准的患者，根据患者的临床表现进行分型，结果显示，Ⅰ型ACLF 535例（91.9%），Ⅱ型ACLF 47例（8.1%）。Ⅰ型ACLF主要由非肝硬化肝病（28.2%）和代偿性肝硬化（56.8%）引起，28、90天的病死率分别为15.5%和27.5%；包括MELD、MELD-Na、CLIF-C ACLF评分在内的预测评分均可有效预测Ⅰ型ACLF患者的预后。Ⅱ型ACLF主要发生在肝硬化（95.7%）患者中，Ⅱ型ACLF患者病情危重，28天和90天病死率分别为38.3%和53.2%，预后较Ⅰ型ACLF差。CLIF-C ACLF评分对Ⅱ型ACLF有较好的预测价值，但MELD和MELD-Na评分可能会低估疾病的严重程度。
从基础肝病背景、器官衰竭类型、临床指标来看，Ⅰ型ACLF更符合APASL和CMA肝病学分会发布的ACLF诊断标准，Ⅱ型ACLF更接近EASL-CLIF诊断标准。本研究结果表明，Ⅰ型和Ⅱ型ACLF在基础肝病、临床特征和预后方面存在差异，强调了对每种类型采用不同预后评分系统的重要性。该分型基本囊括了目前主流的ACLF诊断标准，强调了ACLF应以肝衰竭起病的特点，同时认可了存在多脏器衰竭的临床表现，支持根据不同分型采用个体化的预测评分系统；兼容并济，求同存异，为统一ACLF定义提供新的方向，并有望为ACLF的诊断和治疗策略提供循证指导。然而，作为一项单中心回顾性研究，样本量有限，需要通过多中心、大样本、前瞻性队列研究进一步验证，以探索这种新型ACLF分类的特点。目前，CGSLD正在全国30多家中心开展前瞻性、多中心队列研究，未来将为ACLF的定义、分型和诊治提供更多的循证医学证据。
2024年，AASLD发布了ACLF诊疗指南，将慢性肝病分为3种类型，将胆红素升高和INR延长定义为ACLF的初始症状，但还需要至少1种肝外器官功能衰竭（神经、循环、呼吸或肾脏）。当前的指南共识都认可了ACLF的可逆性，这可能发生在有或无肝硬化的患者中。最近，来自APASL的Srain教授提出了统一不同定义的建议：一种建议是重新定义ACLF，仍然强调ACLF的核心是肝功能障碍，伴或不伴肾功能障碍（血清肌酐>1.5 mg/dL），并与较高的28天病死率相关。另一种建议是将ACLF重新划分为2种类型：A型包括APASL-ACLF，也可以包括日本标准，可以根据AARC评分进行分级。B型包括EASL-CLIF定义的ACLF，包括COSSH和NACSELD定义，并可根据器官衰竭的CLIF-SOFA评分进行分级。
4小结与展望
综上可知，ACLF患者的肝损伤应通过高胆红素血症和起病时INR延长来识别，大多数国家和地区对ACLF的慢性肝病基础和可逆性已达成共识。来自世界各地的ACLF诊疗指南和共识表明，建立统一的ACLF定义是全球性目标，但这一目标尚未实现。根据ACLF发病时器官衰竭特征进行统一归类的新视角，综合了东西方ACLF的疾病特征。该分型贴合临床实践，有望帮助临床医生制订个体化治疗策略，评估疾病预后，并确定肝移植的紧迫性。使临床医生对患者进行更科学的管理和干预，从而更有效、合理地利用医疗资源。
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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.12449/JCH241108
