较高危MDS

IPSS-R较高危骨髓增生异常综合征（MDS）需要更积极的治疗，去甲基化药物（HMA）的缓解率较较低，需要更有效的治疗方法。维奈克拉可与HMA产生协同作用，对复发或难治性MDS患者也有效；但该组合的实际数据仍然有限，特别是在初治较高危MDS人群中，其反应和预后的基因型特征尚未完全阐明。

北京大学人民医院和北京清河医院共同开展回顾性真实世界研究，旨在分析维奈克拉+HMA治疗较高危MDS的有效性、安全性和基于基因型的结果。近日发表于《American Journal of Hematology》，通讯作者为黄晓军院士。

研究结果

该研究纳入103例接受维奈克拉+HMA（94.2%为地西他滨，5.8%为阿扎胞苷）治疗的较高危MDS患者，中位61岁。50.5%为IPSS-R高危，35.0%为极高危。32.2%携带ASXL1突变，其次为RUNX1（18.9%）、U2AF1（14.4%）和DNMT3A（12.2%）。TP53单等位基因突变占13.3%，双等位基因突变占1.1%。移植患者普遍较年轻，中位年龄为48岁，而未移植患者的中位年龄为63岁（p<0.001）；移植患者中原始细胞增多2型的比例较高（83.3% vs 54.8%，p=0.022）；关键分子特征（包括TP53、RUNX1和NPM1突变）在两个亚组之间相似。至移植的中位时间为4.0个月。

总缓解率（ORR）为79.6%，完全缓解（CR）率为34.0%，骨髓完全缓解（mCR）为28.2%；一个治疗周期后ORR为68.9%，CR为7.8%，mCR为33.0%。中位23.3个月，27例患者进展为AML，中位至进展时间为6.3个月。中位无事件生存期（EFS）为14.7个月，1年、2年和3年EFS发生率分别为60.5%、42.1%和42.1%。27例（26.2%）患者死亡，主要死于疾病进展（55.6%）和肺部感染（37.0%）。中位总生存期（OS）未达到， 1年、2年和3年OS率分别为87.1%、67.1%和58.8%。

TP53突变患者的CR率明显低于未突变患者（7.7% vs. 41.6%, p=0.027），证实维奈克拉+去甲基化药物在该亚组获益有限，而NPM1突变患者的CR率较高（87.5% vs.31.7%, p=0.003）；TP53突变患者的中位EFS（6.0个月vs 15.7个月，p=0.015）和OS（21.3个月vs nr， p = 0.027）较短。在一个周期后获得缓解或作为最佳缓解与更长的EFS和OS相关。

移植和未移植患者的OS无显著差异（未达到 vs.26.8个月，p=0.137），可能是因为样本量过小以及基线问题；移植患者的1年、2年和3年OS率分别为89.7%、77.0%和72.2%，而非移植患者的OS率为86.0%、60.8%和49.6%。死亡原因也不同，非移植患者疾病进展更为常见（n=14, 70.0%），而肺部感染是移植患者的主要死亡原因（n=5, 71.4%, p=0.027）。受限平均生存时间分析显示，随着时间的推移，两组之间的差异呈增长趋势。

无因素与ORR独立相关（均p>0.05）。TP53（风险比[HR] =4.356，p=0.004）和RUNX1突变（HR=4.365，p=0.003）是较短EFS的独立危险因素，而实现客观缓解与较好的EFS相关（HR=0.193，p=0.027）。对于OS，仅实现客观缓解与生存率的提高独立相关（HR=0.221，p=0.002）。

最常见的不良事件为贫血（98.1%；≥3级为55.3%)，中性粒细胞减少症(98.1%；53.3%)，血小板减少症(97.1%；49.5%)，骨髓抑制(86.4%；47.6%)。

总结

维奈克拉联合去甲基化药物在初治较高危MDS方面显示出前景，具有良好的缓解率和可控的安全性。该研究确定了基因型特征和反应作为生存预测因素，但需要通过临床试验进一步验证。

参考文献

Wang, J., Fang, Z., Yang, S., Yan, K., Zhang, J., Yu, Y., Ren, Y., Jiang, H., Jia, J., Chen, J., Li, B., Chang, Y., Zhao, X. and Huang, X. (2024), Venetoclax and Hypomethylating Agent in Previously Untreated Higher-Risk Myelodysplastic Syndromes and Genotype Signatures for Response and Prognosis: A Real-World Study. Am J Hematol. https://doi.org/10.1002/ajh.27532