酒精相关性肝病（ALD）是全球范围内最为常见的慢性肝病之一，其成因与长期过度饮酒密切相关。该病可引发一系列肝脏疾病，从无症状的脂肪肝到肝纤维化、肝硬化乃至酒精性肝炎。ALD不仅对患者个人健康构成严重威胁，同时也给社会带来了巨大的健康和经济压力。当前，针对ALD的治疗手段相对有限，诸如糖皮质激素或抗肿瘤坏死因子等药物治疗存在较高的副作用风险，而完全戒酒的治疗目标亦难以实现。因此，迫切需要开发出安全且有效的预防ALD的策略。

五味子作为保肝中药的应用已有数千年历史，其主要活性成分多糖，具有抗氧化、抗癌、免疫调节等多种生物活性。研究指出，五味子多糖（SCP）能够通过调节脂质代谢减轻非酒精性脂肪肝病（NAFLD），并可通过抑制CYP2E1活性来缓解肝脏的氧化应激损伤。尽管如此，SCP是否为五味子抗ALD作用的主要驱动力，以及其微生物学机制，目前尚不明确。

近日，一篇名为“Schisandra chinensis polysaccharide prevents alcohol-associated liver disease in mice by modulating the gut microbiota-tryptophan metabolism-AHR pathway axis”的文章探讨了SCP对ALD的预防作用及其潜在机制。

图1 论文首页

SCP减轻了酒精诱导的小鼠肝损伤、炎症和脂质积聚

该研究通过构建ALD模型，来评估低、中、高剂量的SCP的疗效（图2A）。实验期间，SCP对小鼠体重无显著影响，这表明其具有良好的安全性（图2B）。与对照组相比，饮酒显著提高了血清中的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）水平、肝脏指数以及丙二醛（MDA）含量，同时降低了肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性，表明存在了肝脏损伤。与AH组相比，三种剂量的SCP均显著改善了肝脏指数、血清AST和ALT水平、肝脏SOD活性和MDA含量，其中高剂量SCP的预防效果最为显著（图2C-F）。

同时，SCP显著降低了酒精诱导升高的肝脏炎症因子，包括toll样受体4（Tlr4）、肿瘤坏死因子α（Tnf-a）和核因子κB（Nf-κB）mRNA表达水平（图2G）。免疫印迹分析显示，高剂量SCP抑制了肝脏中NF-κB p65的磷酸化（图2H）。此外，酒精干扰了肝脏脂质代谢，与AH组相比，SCP（尤其是高剂量）显著降低了肝脏中甾醇调节元件结合蛋白1C（Srebp-1C）、乙酰辅酶A羧化酶1（Acc1）和脂肪酸合酶（Fasn）的过表达（图2I）。组织病理学分析揭示，AH组肝脏出现脂肪空泡化和炎性细胞浸润的增加。然而，SCP显著改善了这种病理变化（图2K），并降低了肝脏TG含量（图2J）。这些结果表明，预防性补充SCP能有效预防酒精诱导的小鼠肝损伤、氧化应激、炎症反应和脂质积聚。

图2 SCP可减轻酒精诱导的小鼠肝损伤、炎症和脂质积累

SCP减轻了酒精引起的肠道损伤，并激活了结肠AHR通路

研究显示，酒精暴露会对肠道屏障的多重防御机制造成损害。与对照组相比，AH组显示出回肠绒毛长度的缩短以及黏液层的萎缩（图3A），紧密连接蛋白ZO1和OCCLUDIN的mRNA及蛋白表达水平显著下降，血清中内毒素（LPS）水平升高，同时促炎细胞因子Tlr4、Tnf-α和Nf-κb的mRNA水平也有所上升（图3B，C）。而不同剂量的SCP均能恢复肠绒毛长度和黏液层厚度（图3A）。与AH组相比，高剂量SCP在增加回肠紧密连接蛋白表达方面效果最为显著，包括Zo1和Occludin，并有效降低Tlr4、Tnf-a、Nf-κB和血清LPS水平（图3B，C）。这表明，SCP可能有效地缓解酒精引起的肠道屏障损伤、肠道炎症和内毒素血症。

为探究SCP对肠道损伤的保护机制，研究检测了其对肠道芳香烃受体（AHR）通路活性的影响。AHR在肠上皮细胞中的主要效应分子包括细胞色素P450家族1亚家族A多肽1（CYP1A1）、白细胞介素22（IL22）、紧密连接蛋白（ZO1、OCCLUDIN）以及AHR抑制剂（AHRR）（图3D）。与对照组相比，酒精显著降低了结肠中Ahr、Cyp1a1、Ahrr、Zo1和Occludin的mRNA水平（图3E，F），而酒精对肝脏和回肠的Ahr和Ahrr影响不显著，这暗示酒精可能通过抑制结肠AHR通路活性导致肠道损伤。与AH组相比，SCP处理组上述基因的表达水平显著提高。

此外，免疫荧光和免疫组织化学染色显示，高剂量SCP显著恢复了酒精耗竭的结肠AHR、ZO1和OCCLUDIN蛋白表达（图3G，H）。综上所述，SCP通过恢复结肠AHR通路活性来缓解酒精诱导的肠道炎症和屏障损伤。

图3 SCP可减轻酒精诱导的肠道损伤，并激活结肠AHR通路

SCP调节ALD小鼠肠道微生物群组成

经研究确认，肠道微生物是特定的AHR配体的生成者，为AHR提供了相对一致的刺激源。为揭示SCP预防ALD的作用机制，研究采用16S rRNA测序技术，探讨了高剂量SCP对小鼠肠道微生物组成的影响。主坐标分析揭示，AH组小鼠肠道微生物群落结构与对照组存在显著差异，而SCP的施用使肠道微生物群落结构恢复至与对照组相似的水平（图4A）。进一步分析显示，尽管两组间未见显著差异，SCP仍能恢复因酒精摄入而降低的Shannon和Simpson多样性指数（图4B，C），这表明其在恢复肠道菌群多样性及均质性方面的潜在效用。

线性判别分析（LDA）揭示，AH组在属水平上的特征性细菌包括肠球菌、Dubosiella、mle1-7、乳球菌、Opitutus和Enterorhabdus，而SCPH组的特征性细菌则为乳杆菌、UGC-010和Roseburia（图4D）。在十大主要肠道细菌中，乳杆菌、肠球菌和Dubosiella占据显著地位（图4E），SCP显著减少了酒精含量，并提升了肠球菌和Dubosiella的丰度，同时增加了乳杆菌的丰度（图4F）。此外，SCPH组在乳杆菌属的物种水平上特别增加了Lactobacillus pontis和罗伊氏乳杆菌的相对丰度（图4G）。综合来看，SCP保护了酒精破坏的肠道微生物群落稳态，并特别富集了罗伊氏乳杆菌。

图4 SCP调节肠道微生物菌群和富集的乳酸菌

结论

综上所述，SCP通过促进有益肠道细菌罗伊氏乳杆菌的增殖、提升肠道吲哚代谢物的含量、增强结肠AHR通路活性、修复ALD中受损的肠道屏障以及降低循环内毒素水平，有效地缓解了酒精诱导的肝脏炎症、脂质积聚和氧化应激。

参考文献：

Chi YY, Xiang JY, Li HM, Shi HY, Ning K, Shi C, Xiang H, Xie Q. Schisandra chinensis polysaccharide prevents alcohol-associated liver disease in mice by modulating the gut microbiota-tryptophan metabolism-AHR pathway axis. Int J Biol Macromol. 2024 Dec;282(Pt 2):136843. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2024.136843