研究背景：

肺动脉高压 (PH) 与内皮功能障碍有关。然而，内皮功能障碍的原因及其对 PH 的影响仍未完全了解。我们旨在研究缺氧诱导的 FUNDC1（含 FUN14 结构域 1）依赖性线粒体自噬途径是否是 PH 发病机制和进展的基础。

研究方法：

我们首先分析了 PH 患者和动物模型肺样本中的 FUNDC1 蛋白水平。使用 HySu（缺氧+SU5416）或慢性缺氧诱导的啮齿动物 PH 模型，我们进一步研究了 PH 发病机制和发展，以响应整体和细胞类型特异性 Fundc1 功能丧失/获得。我们还研究了内皮 Fundc1 可诱导丧失的小鼠的自发性 PH。此外，还进行了组织学、代谢和转录组学研究，以阐明分子机制。最后，通过复合 HIF2α（缺氧诱导因子 2α；Epas1）缺乏和药物干预在体内验证了研究结果。

研究结果：

临床受试者和动物模型中 PH 肺血管中的 FUNDC1 蛋白水平降低。整体 Fundc1 缺乏加剧了 PH，而其过表达具有保护作用。FUNDC1 的作用是由内皮细胞而不是平滑肌细胞介导的。此外，出生后小鼠中内皮 Fundc1 的诱导性损失足以自发引起 PH，而增加内皮 Fundc1 可在疾病发作前后预防 PH。从机制上讲，Fundc1 缺乏会损害内皮细胞中的基础线粒体自噬，导致功能障碍的线粒体积聚、代谢重编程为有氧糖酵解、假性缺氧和衰老，可能是通过 mtROS-HIF2α 信号通路实现的。随后，Fundc1 缺乏的内皮细胞增加了 IGFBP2（胰岛素样生长因子结合蛋白 2）的分泌，从而驱动肺动脉重塑，引发 PH。最后，原理验证体内研究表明，通过靶向内皮细胞线粒体自噬、假性缺氧、衰老或 IGFBP2，对 PH 改善有显著效果。

研究结论：

总的来说，我们表明 FUNDC1 介导的基础线粒体自噬对内皮稳态至关重要，其破坏会引发 PH 发病机制。鉴于在 PH 患者中观察到了 FUNDC1 和 IGFBP2 的类似变化，我们的研究结果具有重要的临床意义，并为 PH 提供了新的治疗策略。

原始出处：

Pei Y, Ren D, Yin Y, Shi J, Ai Q, Hao W, Luo X, Zhang C, Zhao Y, Bai C, Zhu L, Wang Q, Li S, Zhang Y, Lu J, Liu L, Zhou L, Wu Y, Weng Y, Jing Y, Lu C, Cui Y, Zheng H, Li Y, Chen G, Hu G, Chen Q, Liao X. Endothelial FUNDC1 Deficiency Drives Pulmonary Hypertension. Circ Res. 2024 Dec 10. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325156. Epub ahead of print. PMID: 39655444.