粘多糖病II型（Mucopolysaccharidosis type II，MPS II），或称为Hunter综合征，是一种罕见的、威胁生命的神经代谢疾病，主要影响儿童。该病由编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（iduronate 2-sulfatase, IDS）的基因发生致病变异引起，导致相应的溶酶体水解酶缺乏，从而无法降解肝素和皮肤硫酸软骨素这两种糖胺聚糖（GAGs）。这种酶的缺乏会导致未降解或部分降解的GAG在细胞溶酶体和细胞外基质中病理积累，这是受影响组织和器官中最明显的现象。

MPS II属于溶酶体储存障碍（LSDs）类疾病，并以X连锁的方式遗传，因此主要影响男性个体，尽管已有少数女性患者案例被描述。不同地区的发病率有所差异，巴西为每10万名活产新生儿中有0.38例，葡萄牙则高达1.09例；总体而言，欧洲国家的发病率比东亚国家要低得多。临床上，IDS缺乏症表现为多系统症状，通常分为轻度和重度两种形式，其中重度形式约占所有患者的三分之二。

常见的临床特征包括器官肿大、心肺功能受损、面部粗糙、骨骼畸形及关节僵硬、生长迟缓以及身材矮小等。此外，严重的病例还伴有神经系统损伤，表现为进行性的认知障碍和行为问题。疾病通常在2至4岁之间显现出来，在没有治疗的情况下，特别是在重度形式中，可能会在第二个十年内导致死亡。而轻度形式则往往表现出较慢的全身性体征和症状进展，且无或仅有轻微的神经系统受累表现，如听力损失和视网膜退化；一些患者甚至可以存活到第五或第六个十年，不过通常会在成年早期去世。

自2006年起，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种酶替代疗法（ERT）方案，至今仍然是最常用且最成功的治疗方法。然而，其最大的局限在于无法治疗影响重度形式的中枢神经系统（CNS）损害，因为酶不能穿过血脑屏障（BBB）。最近提出了一种改良型重组IDS酶制剂，该酶与结合BBB受体的抗体融合，允许酶通过转胞吞作用进入大脑。

目前，只有Pabinafusp alfa获得了用于患者的授权，它将IDS与抗人转铁蛋白受体抗体融合。造血干细胞移植虽然能够到达大脑并成功应用于治疗粘多糖病I型（Hurler综合征），但在MPS II中的效果不佳，因此很少使用。尽管如此，在某些国家如中国、日本和巴西，以及美国的部分地区，它仍然是治疗选择之一。其他治疗方法还包括基因疗法、基因编辑等。

由于需要识别非特异性于该疾病的迹象和症状，MPS II的确诊过程并不简单。一旦怀疑，通常会先进行尿液GAG水平检测，随后是酶活性测试。确诊后，还需进行分子遗传学检测来确认诊断。

IDS基因位于染色体区域Xq28上，包含九个外显子，全长约44kb。它编码了一个550个氨基酸的多肽，成熟后成为517个氨基酸的蛋白质。晶体结构显示，重组临床级酶是一个单体的76kDa糖基化蛋白，由两个亚结构域组成。N端亚结构域SD1（氨基酸34-443，42kDa“重链”）含有催化核心，并与C端亚结构域SD2（残基455-550；14kDa“轻链”）稳定结合，形成大的疏水界面。活性位点的关键催化残基是半胱氨酸84，它在翻译后被修饰成甲酰甘氨酸。

通过对PubMed和Google进行文献检索，研究人员收集并分析了截至2023年6月为止的所有公开报道的IDS基因变异。研究共收集了来自2798个家庭的2852名受影响个体的数据，揭示出779个独特的点突变。这些变异按照ACMG/AMP指南进行了分类，其中62.9%被归类为“致病”，35.4%为“可能致病”，剩余1.7%具有“不确定意义”。同时，对于大缺失/插入和复杂重排，由于大多数情况下核苷酸边界未明确定义，因此难以确定每个遗传改变的独特性，但它们同样重要地反映了该疾病的复杂性和多样性。

本研究表明，MPS II是一种高度遗传异质性的疾病，使得基因型-表型相关性非常具有挑战性，而且在多数情况下几乎是不可能实现的。更新变异信息对于正确分子诊断、遗传咨询、产前和植入前诊断以及疾病管理至关重要。未来的研究应继续探索新的诊断技术和更深入地理解这种复杂疾病的分子机制，以便更好地服务于患者群体。

参考文献：

Alessandra, Zanetti,Francesca, D'Avanzo,Rosella, Tomanin,Molecular basis of mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome): first review and classification of published IDS gene variants.[J] .Hum Genomics, 2024, 18: 0.