细胞代谢状态深刻影响T细胞的分化、持久性和抗肿瘤功效。

2024年12月5日，苏州系统医学研究所李贵登、美国华盛顿大学Philip D. Greenberg共同通讯在Cancer Cell在线发表题为“Mannose metabolism reshapes T cell differentiation to enhance anti-tumor immunity”的研究论文，该研究发现甘露糖代谢重塑T细胞分化，增强抗肿瘤免疫。

研究人员对T细胞的单细胞代谢分析表明，甘露糖代谢减少是T细胞功能障碍的一个突出特征。相反，在实验中，通过补充D-甘露糖来增强/恢复过继转移T细胞的甘露糖代谢，可以增强抗肿瘤活性，并限制体外和体内的衰竭分化。从机制上说，D-甘露糖处理诱导细胞内代谢编程，增加O-GlcNAc转移酶（OGT）介导的β-catenin的O-GlcNAcylation，从而保持Tcf7的表达和表观遗传干性，从而促进T细胞中的干样程序。此外，补充D-甘露糖的体外扩增产生具有干细胞特性的过继治疗T细胞产品，即使经过广泛的长期扩增，也显示出增强的抗肿瘤功效。这些发现揭示了细胞内在甘露糖代谢作为CD8⁺ T细胞命运的生理调节剂，将增殖/扩增与分化解耦，并强调了甘露糖调节在癌症免疫治疗中的治疗潜力。

免疫疗法已经在不同的肿瘤类型中显示出临床疗效和持久的反应，如免疫检查点抑制剂阻断（ICB）和过继性T细胞疗法（ACT）。然而，在肿瘤微环境（TME）或慢性病毒感染期间，CD8⁺ T细胞经常经历向衰竭分化的轨迹。这种衰竭状态导致T细胞功能障碍和持久性差，对有效的T细胞免疫疗法提出了重大挑战。因此，确定控制T细胞持久性的因素，同时限制向衰竭的分化，对于设计合理的策略来延长抗肿瘤T细胞反应至关重要。

细胞代谢通过利用细胞内燃料产生T细胞分化、增殖、存活和效应功能所必需的能量和生物合成前体，协调基本的生物程序，维持T细胞的稳态。效应T细胞依靠升高的糖酵解活性和单碳代谢来快速扩增和细胞毒性，而干细胞样T细胞具有增强的脂肪酸氧化（FAO）和线粒体备用呼吸能力（SRC），有助于长期存在。耗竭的T细胞表现为代谢不足，其特征是线粒体呼吸和糖酵解均受到抑制。TME内独特的环境线索产生了影响T细胞行为的不同代谢调节机制。先前的研究表明，酸性TME不仅可以促进T细胞功能障碍，还可以促进T细胞的干细胞性。此外，TME中的代谢应激和慢性抗原刺激会损害线粒体适应性，重塑表观遗传格局，从而阻碍T细胞抗肿瘤免疫。

机理模式图（图源自Cancer Cell）

在这里，研究人员证明了甘露糖代谢受损是耗竭的T细胞的一个显著特征，导致了它们的功能障碍。在离体制造过程中，通过D-甘露糖处理增强T细胞中的甘露糖代谢，促进了干细胞样分化和持续的长期扩增，从而改善了体内肿瘤控制。在机制上，D-甘露糖暴露诱导细胞内代谢编程，并通过O-GlcNAc转移酶（OGT）激活Wnt信号通路，从而介导O-GlcNAc酰化增加和β-catenin稳定，促进Tcf7表达并维持表观遗传干性。这些发现强调了甘露糖代谢作为T细胞功能的生理调节剂的作用，并强调了其作为免疫治疗有希望的介入靶点的潜力。

参考消息：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00438-0