编者按

第75届美国肝病研究学会年会（AASLD 2024）于当地时间2024年11月15日 - 18日在美国圣地亚哥举行。会议期间披露了多项乙肝新药研究进展，肝霖君精选其中的重要进展与大家分享。

PD-1被认为是T细胞耗竭中最主要的抑制分子，在HBV感染的所有临床阶段，PD-1表达显著增加（相关链接）。目前针对PD-1/PD-L1有多种抗HBV新药正在研发中。本次AASLD2024大会摘要公布了歌礼制药有关PD-L1抑制剂ASC22的IIb期扩展队列研究结果，显示HBsAg ≤ 100 IU/mL的慢乙肝患者经ASC22联合NAs治疗有6例（17.6%）实现HBsAg清除；正大天晴的TLR7激动剂TQA3334在联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗后促进了HBsAg下降；而Gilead Sciences的TLR8激动剂Selgantolimod联合PD-L1抑制剂GS-4224/Nivolumab治疗对HBsAg抑制作用则十分有限。

研究一 PD-L1抑制剂ASC22联合NAs治疗HBsAg低水平慢乙肝患者的疗效和安全性

研究方法

一项IIb期扩展队列研究纳入HBeAg阴性、HBV DNA抑制、HBsAg ≤ 100 IU/mL的慢乙肝患者以4 : 1的比例随机接受1.0 mg/kg ASC22 Q2W + NAs或安慰剂Q2W + NAs治疗24周，随访24周。治疗结束时实现HBsAg清除的患者在24周随访期间停用NAs，其它患者在随访期间继续使用NAs。主要疗效终点是每次规定随访时HBsAg水平的降低以及HBsAg下降≥ 0.5 log₁₀ IU/mL的患者比例。

研究结果

49例患者（ASC22组40例，安慰剂组9例）被纳入本研究，男性占79.6%，中位年龄46岁，基线平均ALT水平为22.7 U/L，平均HBsAg水平为27.8 IU/mL。

24周治疗结束时，ASC22组和安慰剂组HBsAg相比基线的平均（SD）变化分别为-0.86（0.76）、-0.10（0.16）log₁₀ IU/mL；ASC22组分别有6例（17.6%）、19例（55.9%）患者实现HBsAg清除和HBsAg下降≥0.5 log₁₀ IU/mL，而安慰剂组均为0。

ASC22组和安慰剂组在治疗结束时的HBsAg应答

仅在ASC22组观察到ALT（12.5%）、AST（10.0%）急性升高，安慰剂组无；在ALT、AST急性升高的患者中HBsAg相比基线的平均降幅分别达1.5、1.6 log₁₀ IU/mL。

ASC22组有6例患者提前退出，其中2例自愿退出，1例因与研究药物无关的不良事件（AE），3例因与研究药物相关的AE。主要AEs包括ALT/AST升高、甲状腺功能异常、瘙痒、皮疹等。

研究结论

对于基线HBsAg ≤ 100 IU/mL的慢乙肝患者，ASC22 + NAs治疗24周观察到HBsAg显著降低且有6例患者（17.6%）获HBsAg清除，结合良好的安全性和便利的皮下注射给药方式，ASC22可作为HBsAg低水平慢乙肝患者的一种免疫疗法。

研究二 TLR7激动剂TQA3334联合PD-L1抑制剂TQB2450治疗促进HBsAg下降

研究方法

在OCEANcure05-II期研究（NCT04202653）中，24例NA经治慢乙肝患者随机接受NA单药（n = 6）、TQA3334 + NA（n = 9; TQA3334 1.2/1.5 mg QW）或TQA3334 + NA + TQB2450（n = 9; TQB2450 400 mg Q3W）治疗24周，随访24周。主要终点为HBsAg水平降低。

研究结果

治疗结束时，三联治疗组（0.45 ± 0.55 log₁₀ IU/mL）相比二联治疗组（0.03 ± 0.16 log₁₀ IU/mL，p = 0.068）、NA单药组（0.04 ± 0.08 log₁₀ IU/mL，p = 0.094）的HBsAg降幅更大但无统计学意义；三联治疗组的HBV RNA（1.15 ± 1.18 vs. 0.29 ± 0.32 vs. -0.15 ± 0.25 log₁₀ copies/mL）、HBeAg（1.81 ± 1.08 vs. 0.02 ± 0.16 vs. 0.05 ± 0.07 log₁₀ NcU（national clinical unit）/mL）水平下降也更明显。

24周治疗结束时各组HBsAg/HBV RNA/HBeAg的下降

在三联治疗组中，第6周ALT升高和第12周HBsAg下降与治疗结束时（p 分别为0.009和< 0.001）和随访结束时（p 分别为0.04和0.004）的HBsAg降幅显著相关。相比基线，包含TQA3334的二联治疗显著均提高了第12周（19.64% vs. 14.41%，p =  0.04）浆细胞样树突状细胞的PD-L1表达。

无严重不良事件发生，联合治疗耐受性良好。

研究结论

在NA + TLR7激动剂（TQA3334）的二联疗法中加入PD-L1抑制剂（TQB2450）促进病毒学抑制慢乙肝患者的HBsAg下降，这种作用可能归因于PD-L1抑制剂能够抵消TLR7激动剂引起的PD-L1上调。早期ALT升高和HBsAg下降可能预示着三联治疗后持续的HBsAg降低。

研究三 TLR8激动剂Selgantolimod联合PD-L1抑制剂GS-4224/Nivolumab治疗对HBsAg抑制作用有限

研究方法

一项开放标签、多中心Ib期研究（ACTRN12618001843246）纳入核苷经治获病毒学抑制、HBeAg阴性慢乙肝患者分为4个队列：

Cohort 1：Nivolumab（NIVO），治疗12w

Cohort 2：Ledipasvir/sofosbuvir（LDV/SOF），治疗24w；

第12w加用NIVO治疗至第24w

Cohort 3：Selgantolimod（SLGN）+Nivolumab，治疗12w

Cohort 4：SLGN + GS-4224，治疗12w

给药剂量/方式：NIVO，0.3 mg/kg IV，Q4W；LDV/SOF，90/400 mg Oral，QD；SLGN，3 mg Oral，QW；GS-4224，500 mg Oral，QD。

LDV/SOF为获批的丙肝治疗药，先前研究显示HBV/HCV共感染患者经LDV/SOF治疗观察到HBsAg抑制。

主要疗效终点是治疗结束后第8w血清HBsAg相比基线下降≥ 0.5 log₁₀ IU/mL的患者比例。不良事件（AEs）、实验室参数、药代动力学和药效学（PD）在整个研究期间进行评估。

研究结果

51例患者入组，中位年龄50岁，男性占80%，亚洲患者占49%。Cohort 2（9%）和Cohort 3（8%）分别有1例患者达主要终点。各治疗队列平均HBsAg相比基线的变化极小，无患者实现HBsAg清除。

PD评估显示，除Cohort 4外，其它队列均观察到T细胞数量增加，Cohort 1和3的炎症细胞因子升高最明显。

除了1例与研究药物无关的3级贫血外，所有其它AEs严重程度均≤ 2级。Cohort 4有1例患者（8%）因多重胃肠道不良事件（均为1级）过早停药。未观察到ALT急性升高。

各治疗组的关键疗效和安全性结果

研究结论

本研究中的抗HBV新疗法及联合治疗安全且耐受性良好，但只有少数患者在治疗结束后第8w实现HBsAg相比基线下降≥ 0.5 log₁₀ IU/mL，无患者实现HBsAg清除。

肝霖君有话说：

TLR激动剂可激活宿主先天免疫，PD-1/PD-L1抑制剂通过重建HBV特异性T细胞应答来改善免疫耗竭，两者均属于免疫调节类药物。本文系列研究显示TLR激动剂联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗轻微促进了HBsAg下降，但整体作用仍然十分有限。

PD-L1抑制剂ASC22在HBsAg ≤ 100 IU/mL的慢乙肝患者中治疗24周使6例（17.6%）患者达到了HBsAg清除，相比NA单药治疗有优势但无统计学差异；既往研究表明HBsAg ≤ 100 IU/mL的慢乙肝患者基于PEG IFNα治疗48周有超过50%的患者实现HBsAg清除（相关链接一、二），由此可见ASC22在HBsAg低水平患者中疗效一般。

参考文献：

1. Wu JJ, Wang GQ, Hu GX, et al. Efficacy and safety of PD-L1 antibody ASC22 (Envafolimab) in patients with low baseline HBsAg levels: a randomized phase IIb expansion cohort. AASLD2024, Abstract (292).

2. Wu D, Chen YY, Huang D, et al. Combination therapy with TLR7 agonist TQ-A3334 and anti-PD L1 TQ-B2450 enhance HBsAg decline in virally-suppressed patients with chronic hepatitis B: OCEANcure05 study. AASLD2024, Abstract (321).

3. Gane E, Lim TH, Ngu JH, et al. A phase 1b, open-label study to evaluate the safety and efficacy of novel hepatitis B virus combination therapies in patients living with chronic hepatitis B. AASLD2024, Abstract (362).